Nejúčinnější spalovače tuků

Alfa vs beta receptory

Znáte protiletadlový syndrom? Každý to zažívá. Toto je naše fyziologická reakce na stresující nebo děsivé zážitky. Zajímá vás, jak můžeme reagovat na stresové situace? Tento syndrom boje nebo útěku je regulován adrenergními receptory v našem těle. Adrenergní receptory jsou typem proteinu, který je citlivý na neurotransmitery našeho těla, norepinefrin a adrenalin. Adrenergní receptory pomáhají regulovat naše reakce na určité stimulanty. Tyto receptory jsou dvou hlavních typů: alfa receptory a beta receptory.

Můžeme najít alfa receptory v postsynaptické oblasti sympatických neuroefektivních kontaktů našich orgánů. Alfa receptory jsou dvou hlavních typů: alfa 1 a alfa 2. Tyto alfa receptory hrají velmi důležitou roli. Alfa receptory mají obvykle velký dopad na naše tělesné systémy. Pokud jde o naše cévní hladké svaly, mohou alfa receptory zúžit cévy naší kůže a kosterních svalů. Kromě toho jsou alfa receptory také zodpovědné za zúžení kloubů. Protože zprostředkovává vazokonstrikci, může pomoci regulovat náš krevní tlak..

Alfa receptory také regulují inhibici myenterického plexu našeho gastrointestinálního systému. Pokud jde o náš urogenitální systém, reguluje kontrakci dělohy těhotných žen. Je to také jeden z faktorů, který reguluje penis a semennou vezikulární ejakulaci u mužů. Co se týče naší pokožky, alfa receptory regulují naše svalové kontrakce a kontrakce apokrinních žláz. Z hlediska našich metabolických procesů jsou alfa receptory zodpovědné za glukoneogenezi a glykogenolýzu. Jinými slovy, alfa receptory slouží jako tělesné mediátory při stimulaci více efektorových buněk..

Stejně jako alfa receptory, i beta receptory jsou umístěny postsynapticky na sympatických neuroefektivních přechodech našich orgánů. Zejména beta receptory se nacházejí v hladkých nedobrovolných svalech, které zahrnují naše srdce, dýchací cesty, krevní cévy, dělohu a dokonce i tukovou tkáň. Zatímco alfa receptory jsou určeny ke stimulaci efektorových buněk, beta receptory jsou určeny k relaxaci efektorových buněk. Existují tři hlavní typy beta receptorů: beta 1, beta 2 a beta 3. Když jsou beta receptory aktivovány, uvolnění svalů. Pokud však jde o naše srdce, beta receptory jej stimulují k rychlejšímu tlučení. Pokud alfa receptory způsobují kontrakci dělohy u těhotných žen, zvyšují beta receptory dilataci krevních cév v děloze a dilatují dýchací cesty; tedy relaxace stěny dělohy.

Aby toho nebylo málo, beta receptory působí opačným způsobem než alfa receptory. Alfa receptory mohou způsobit podráždění a zúžení; zatímco beta receptory mohou vyvolat relaxaci a dilataci. Tyto procesy těla se stávají naší lokální reakcí na speciální stresory, když čelíme fenoménu boje a létání..

Adrenergní receptory jsou dvou hlavních typů: alfa a beta receptory. Oba tyto receptory pomáhají regulovat naši reakci v boji a letu, když jsme vystaveni určitým stresorům..

Alfa receptory a beta receptory jsou umístěny postnálně na sympatických spojích několika orgánů. Tyto receptory najdete v srdci, cévách, dýchacích cestách, děloze, tukových tkáních a mnoha dalších oblastech..

Existují dva hlavní typy alfa receptorů: alfa 1 a alfa 2. Existují tři hlavní typy beta receptorů: beta 1, beta 2 a beta 3.

Alfa receptory se podílejí hlavně na stimulaci efektorových buněk a zúžení krevních cév. Na druhou stranu se beta receptory účastní hlavně relaxace efektorových buněk a dilatace krevních cév..

Ačkoli beta receptory regulují relaxační funkce našeho těla, když je zapojen srdeční orgán, způsobují, že naše srdce bije rychleji a tvrději..

Alfa a beta receptory

Biologické účinky adrenalinu a norepinefrinu jsou realizovány prostřednictvím devíti různých adrenergních receptorů (α1A, B, D, α2A, B, C, β1, β2, β3). V současné době má klinický význam pouze klasifikace na receptory α1-, α2-, β1- a β2. Agonisté adrenoreceptorů se používají pro různé indikace.

a) Účinek na hladké svaly. Opačný účinek nehladkých svalů na aktivaci α- a β-adrenergních receptorů je způsoben rozdílem v přenosu signálu. Stimulace α1-receptorů vede k aktivaci fosfolipázy C prostřednictvím G proteinůq / 11, následuje produkce intracelulárního posla inositol trifosfátu (IP3) a zvýšení intracelulárního uvolňování iontů Ca 2+.

Spolu s proteinovým kalmodulinem Ca 2+ aktivuje myosin kinázu lehkého řetězce, což vede ke zvýšení tonusu hladkého svalstva v důsledku fosforylace kontraktilního proteinu myosinu (vazokonstrikce). α2-adrenergní receptory mohou také způsobit kontrakci buněk hladkého svalstva aktivací fosfolipázy C prostřednictvím βγ-podjednotek G proteinůi.

cAMP inhibuje aktivaci myosinové kinázy lehkého řetězce. S pomocí stimulačních proteinů G (Gs) β2 receptory způsobují zvýšení produkce cAMP (vazodilatace).

Další inhibice kinázy lehkého řetězce myosinu vede k relaxaci buněk hladkého svalstva.

b) Vazokonstrikce a vazodilatace. Vazokonstrikce s lokálním podáním α-sympatomimetik lze použít k infiltrační anestézii nebo ke zmírnění ucpání nosu (nafazolin, tetrahydrozolin, xylometazolin).

Systémové podávání adrenalinu je důležité pro zvýšení krevního tlaku při úlevě od anafylaktického šoku a srdeční zástavy. Antagonisté Α1-adrenergního receptoru se používají při léčbě hypertenze a benigní hyperplazie prostaty.

c) Bronchodilatace. Bronchodilatace v důsledku stimulace β2-adrenergních receptorů zaujímá hlavní místo v léčbě bronchiálního astmatu a chronické obstrukční plicní nemoci. Za tímto účelem se β2-agonisté obvykle podávají inflačně; upřednostňují se léky s nízkou orální biologickou dostupností a nízkým rizikem systémových nežádoucích účinků (fenoterol, salbutamol, terbutalin).

d) Tokolytický účinek. Relaxační účinek agonistů β2-adrenergních receptorů, jako je fenoterol, na myometrium lze použít k prevenci předčasného porodu. Vazodilatace β2 u matky s nevyhnutelným poklesem systémového krevního tlaku způsobuje reflexní tachykardii, což také částečně souvisí s β1 stimulujícím účinkem těchto léků. Delší stimulace β2-receptorů tokolytickými látkami vede ke snížení jejich účinnosti, zatímco je potřeba zvýšit dávku (desenzitizace receptoru).

e) Stimulace srdeční činnosti. Když jsou stimulovány β-receptory a následně tvorba cAMP, katecholaminy zvyšují všechny srdeční funkce, včetně objemu mrtvice (pozitivní inotropní účinek), rychlosti kontrakce kardiomyocytů, frekvence impulsů generovaných sinoatriálním uzlem (pozitivní chronotropní účinek), rychlosti vedení (dromotropní) účinek) a vzrušivost (batmotropní účinek).

Ve vláknech kardiostimulátorů jsou aktivovány kanály závislé na cAMP (kanály kardiostimulátoru), což vede ke zrychlení diastolické depolarizace a rychlejšímu dosažení excitačního prahu pro akční potenciál. cAMP aktivuje protein kinázu A, která fosforyluje různé nosné proteiny Ca 2+.

Tento mechanismus urychluje kontrakci kardiomyocytů v důsledku vstupu většího množství Ca 2+ do buňky z extracelulárního prostoru kanály L2 typu Ca 2+ a zvyšuje uvolňování Ca 2+ ze sarkoplazmatického retikula (prostřednictvím ryanodinových receptorů, RyR). Zrychlená relaxace kardiomyocytů nastává v důsledku fosforylace troponinu a fosfolambanu (snížení inhibičního účinku Ca 2+ -ATPázy).

Při akutním srdečním selhání nebo srdeční zástavě se jako krátkodobá pohotovostní léčba používají β-sympatomimetika. Nejsou indikovány pro chronické srdeční selhání..

f) Metabolické účinky. β1 receptory prostřednictvím cAMP a α1 receptory prostřednictvím signalizačních metabolických drah Gq / 11 urychlit přeměnu glykogenu na glukózu (glykogenolýza) (A) jak v játrech, tak v kosterních svalech. Z jater se glukóza uvolňuje do krve. V tukové tkáni jsou triglyceridy hydrolyzovány na mastné kyseliny [lipolýza zprostředkovaná β2 a β3-receptory], které poté vstupují do krevního řečiště.

g) Snížená citlivost receptoru. Dlouhodobá stimulace agonisty aktivuje buněčné procesy vedoucí ke snížení signálu z receptorů (desenzibilizace). Vteřiny po aktivaci receptoru jsou stimulovány kinázy (protein kináza A, párované receptorové kinázy protein G, GPCR). Fosforylují intracelulární oblasti receptorů, což vede k oddělení receptoru a proteinu G..

Fosforylované receptory jsou rozpoznávány adaptorovým proteinem arestinem, který zase aktivuje intracelulární signální metabolické dráhy a iniciuje endocytózu receptorů během několika minut. Receptory na povrchu buněk jsou odstraněny endocytózou a absorbovány endosomy. Odtud jsou receptory transportovány dále do lysozomů, než jsou zničeny nebo vráceny na plazmatickou membránu (recirkulace), kde jsou připraveny k přenosu dalšího signálu.

Prodloužená aktivace receptoru (hodiny) také snižuje syntézu nových receptorových proteinů ovlivněním transkripce, stability RNA a translace. Obecně tyto procesy chrání buňku před nadměrnou stimulací, ale také snižují účinek agonistických léků. Při prodlouženém nebo opakovaném podávání agonisty se dosažené účinky snižují (tachyfylaxe). Se zavedením β2-sympatomimetik ve formě infuze k prevenci předčasného porodu se tokolytický účinek stabilně snižuje.

Proti tomuto procesu se dávka léčiva obvykle zvyšuje pouze na krátkou dobu, dokud zvyšující se tachykardie v důsledku aktivace srdečních p-receptorů neomezuje další zvyšování dávky..

Alfa a beta receptory

Farmakoterapie hypotonického onemocnění

Léky, které zvyšují cévní tonus

Droga ústřední akce.

Léky stimulující periferní nervový systém:

- stimulanty alfa a beta adrenergních receptorů;

- stimulanty alfa, beta a dopaminových receptorů.

Léky s převážně myotropickým účinkem.

Centrálně působící léky

Tato skupina zahrnuje psychostimulancia, analeptika a tonika, která mohou nepřímo zvyšovat cévní tonus. Vzhledem k tomu, že hypertenzní účinek těchto léčiv nepopisuje hlavní farmakologický účinek, jejich klinická farmakologie není v této části zohledněna..

Léky, které stimulují periferní nervový systém

Stimulanty alfa a beta adrenergních receptorů

ADRENALIN (epinefrin) je přímé sympatomimetikum, které působí na alfa a beta adrenergní receptory. Ve fyziologických koncentracích ovlivňuje adrenalin pouze cévy, rozšiřuje tepny kosterních svalů, mozku a mírně - srdce, což přispívá k přizpůsobení se zvýšené fyzické a duševní aktivitě. Ve vyšších koncentracích také zužuje arterioly a venuly v kůži a břišních orgánech, což způsobuje prudké, i když krátkodobé zvýšení systolického a diastolického krevního tlaku a zvýšení žilního návratu. Jelikož je beta-adrenostimulantem, má léčivo výrazné bronchodilatační, pozitivní inotropní, chronotropní a batmotropní účinky, snižuje tonus a oslabuje gastrointestinální motilitu, zvyšuje glykogenolýzu v játrech a jiných tkáních, inhibuje uvolňování inzulínu z buněk pankreatu, což vede ke zvýšení hladiny glukózy v krvi ( Stůl 1). Při zapínání / zavádění normotoniky je zaznamenáno reflexní zpomalení srdeční frekvence.

Doba nástupu účinku, vývoj maximálního účinku a doba trvání účinku závisí na dávce a způsobech podávání léčiva. Při dlouhodobém a častém používání se vyvíjí tolerance, která po jejím zrušení zmizí. IV injekce se nedoporučuje, protože může vést ke gangréně v důsledku vyvíjející se výrazné vazokonstrikční reakce. Popsána je také nekróza tkáně, když je adrenalin injikován subkutánně na stejné místo. Po injekcích s / ca i / m je bronchodilatace zaznamenána po 3–10 minutách, maximálně - po 20 minutách, po inhalaci - po 1 minutě. Při sublinguálním podání se účinek dostaví po 5–10 minutách a přetrvává až 2 hodiny. Mydriáza, pokud je vpravena do spojivkového vaku, je zaznamenána po několika minutách a trvá několik hodin. U glaukomu s otevřeným úhlem nitrooční tlak klesá během hodiny.

Farmakokinetika. Nemá žádnou aktivitu, když se užívá orálně kvůli rychlému zničení. Metabolizuje se v zakončení sympatických nervů, v játrech a dalších tkáních a přechází do neaktivních látek (konjugáty s kyselinou sírovou a v menší míře s kyselinou glukuronovou).

Farmakologické účinky sympatomimetik

efekt

(zejména cévy kůže, ledviny, střeva).

radiální svalový křeč (mydriáza).

snížená pohyblivost a tón.

uvolňování histaminu, MRS-A.

pozitivní chrono-, ino-, batmo- a dromotropní účinky.

snížená pohyblivost a tón.

pozitivní chrono-, ino-, batmo- a dromotropní účinky.

dilatace (zejména v kosterním svalu, játrech)

snížené uvolňování histaminu, MRS.

Indikace: arteriální hypotenze se zachovaným BCC; bronchospazmus nekontrolovaný efedrinem nebo jinými beta-stimulanty; anafylaktický šok; Poruchy AV vedení.

Během léčby je nutné kontrolovat ukazatele centrální a periferní hemodynamiky, srdeční frekvence, hladiny glukózy a kyseliny mléčné v krevní plazmě..

Kontraindikace. U organických lézí mozku, srdce, cukrovky, hypertenze, parkinsonismu, hypertyreózy může být lék předepsán pouze ze zdravotních důvodů a pod přísným lékařským dohledem.

Nežádoucí účinky se projevují závratěmi, zrudnutím obličeje, nevolností (méně často zvracením), třesem, špatným spánkem, potížemi s dýcháním, zvýšeným pocením, slabostí.

Interakce s alfa-blokátory, dusičnany vede ke snížení presorického účinku adrenalinu. Celková anestetika zvyšují citlivost myokardu na léčivo a při současném podávání mohou zvyšovat srdeční frekvenci. Při kombinované schůzce s hypoglykemickými látkami se účinek těchto látek oslabuje, v důsledku čehož je nutné upravit jejich dávkování. Kombinované podávání s tricyklickými antidepresivy zvyšuje přítlačný účinek adrenalinu.

EFEDRIN (Efalon) je nepřímý stimulant alfa a beta adrenergních receptorů. Účinek léku je spojen s vytěsňováním norepinefrinu z presynaptických zakončení sympatických nervů, inhibicí jeho zpětného vychytávání, zvýšením citlivosti adrenergních receptorů na norepinefrin a adrenalin a uvolňováním adrenalinu z kůry nadledvin. Kromě toho má zanedbatelné přímé alfa stimulační vlastnosti. Může zvýšit presynaptické uvolňování acetylcholinu, inhibuje uvolňování histaminu během reakce antigen-protilátka.

Farmakodynamika. Stimulací alfa-adrenergních receptorů (tabulka 1) je efedrin slabší, ale delší než adrenalin zvyšuje systolický krevní tlak. Opakované podávání velkých dávek efedrinu (40-60 mg / den po dobu 3-4 dnů) vede k vyčerpání zásob noradrenalinu a rozvoji rezistence (tachyfylaxe). Dávky 10-20 mg, i při dlouhodobém užívání, nezpůsobují rozvoj rezistence, protože zásoby katechodaminů v synapsích mají čas se zotavit. Lék má relaxační účinek na hladké svaly průdušek. Bronchodilatační účinek po i / m podání nastává po 10–15 minutách a trvá až 3 hodiny. Při perorálním podání účinek nastupuje později - po 45–60 minutách a trvá až 5–6 hodin. Doba trvání srdečních a cévních účinků rovněž nepřesahuje 4 hodiny. Při intravenózním podání je trvání srdečních a presorických účinků 1 hodina. Má slabý stimulační účinek na vedení impulzů v neuromuskulární synapse. Stimuluje centrální nervový systém působením na retikulární systém. Způsobuje mydriázu. Uvolňuje hladké svaly dělohy, zvyšuje tonus svěrače močového měchýře (excitace alfa-adrenergních receptorů), uvolňuje m. detnisor urinae. Stahuje cévy plicního oběhu, což může narušit výměnu plynů v plicích. Zvyšuje metabolismus, má malý vliv na hladinu cukru v krvi.

Farmakokinetika. Efedrin se po perorálním a intramuskulárním podání dobře vstřebává. Po jídle se vstřebává. Lék je relativně odolný vůči působení enzymu monoaminooxidázy (MAO), pomalu se metabolizuje v játrech a vylučuje se převážně ledvinami v nezměněné podobě a v kyselé moči - až 90% za 24 hodin, v alkalické moči - až 30%. Poločas je 3–6 hodin (v závislosti na dávce a pH moči, například při pH = 5 jsou to 3 hodiny, při pH = 6–6 hodin). Při jmenování kurzu efedrinu není pozorována dynamika farmakokinetických parametrů, což naznačuje, že rezistence se vyvíjí pouze ve vztahu k farmakodynamickým účinkům léku.

Indikace: prevence a léčba bronchiálního astmatu; zmírnění záchvatů bronchospasmu, doprovázené hlavně příznaky otoku bronchiální sliznice; ve formě kapek pro symptomatickou léčbu běžného nachlazení (v tomto případě se může rychle vyvinout tachyfylaxe a jsou možné systémové účinky); k prevenci a léčbě hypotenze; pro prevenci ventrikulární asystoly při AV blokádě, syndromu nemocného sinu; s narkolepsií; s noční enurézou; k léčbě myasthenia gravis; ke snížení bolesti při dysmenorei; rozšířit žáka.

Jednorázová perorální dávka se pohybuje od 25 do 50 mg, lze ji předepsat až 6-8krát denně. Při intramuskulárním nebo subkutánním podání by dávka neměla být vyšší než 25-50 mg, při intravenózním (pomalém) podání - ne více než 25 mg.

Kontraindikace: hypertenze, těžká ateroskleróza mozkových cév, srdce, ischemická choroba srdeční, hypertyreóza, nespavost, hypertrofie prostaty. Starší pacienti mají zvýšenou citlivost na efedrin. Droga se částečně vylučuje do mateřského mléka, což je třeba mít na paměti při předepisování kojícím matkám. Pacienti s přecitlivělostí na amfetaminy a biogenní aminy jsou také hyperreaktivní na efedrin.

Vedlejší účinky: Může způsobit mírné třesání a bušení srdce, arytmie. Droga, která má významný účinek na centrální nervový systém, způsobuje úzkost, neklid, nespavost, neklid, nevolnost a zvracení; některé děti mají paradoxní ospalost; u starších mužů retence moči.

Interakce. Vytváří nerozpustné sloučeniny se sulfonamidy, amidopyrinem, jodem, odvarem kořene lékořice. S adrenalinem se zvyšuje doba působení bronchodilatátoru. Pokud se podává společně s inhibitory MAO a reserpinem, je možné prudké zvýšení krevního tlaku; s beta-blokátory - pokles bronchodilatačního účinku. Vykazuje antagonismus vůči narkotikům, analgetikům a dalším lékům, které tlumí centrální nervový systém. Kombinace s alfa-blokátory eliminuje presorický účinek efedrinu.

Klasifikace adrenergních blokátorů a jejich účinek na mužské tělo

Dnes se adrenergní blokátory aktivně používají v různých oblastech farmakologie a medicíny. Lékárny prodávají různé lékové řady založené na těchto látkách. Pro vaši vlastní bezpečnost je však důležité znát jejich mechanismus působení, klasifikaci a vedlejší účinky..

Co jsou adrenergní receptory

Tělo je dobře koordinovaný mechanismus. Spojení mezi mozkem a periferními orgány, tkáněmi zajišťují speciální signály. Přenos těchto signálů je založen na speciálních receptorech. Když se receptor váže na svůj ligand (látka, která rozpoznává tento konkrétní receptor), zajišťuje další přenos signálu, během kterého jsou aktivovány specifické enzymy.

Příkladem takového páru (receptor-ligand) jsou adrenergní receptory - katecholaminy. Ty zahrnují adrenalin, norepinefrin, dopamin (jejich předchůdce). Existuje několik typů adrenergních receptorů, z nichž každý spouští svou vlastní signální kaskádu, v důsledku čehož dochází v našem těle k zásadním změnám..

Alfa adrenergní receptory zahrnují alfa1 a alfa2 adrenergní receptory:

  1. Alfa1 adrenergní receptor se nachází v arteriolech, zajišťuje jejich křeč, zvyšuje tlak, snižuje vaskulární permeabilitu.
  2. Alfa 2 adrenergní receptor snižuje krevní tlak.

Beta adrenergní receptory zahrnují beta1, beta2, beta3 adrenergní receptory:

  1. Beta1 adrenergní receptor zvyšuje kontrakce srdce (jak jejich frekvenci, tak sílu), zvyšuje krevní tlak.
  2. Beta2 adrenergní receptor zvyšuje množství glukózy vstupující do krve.
  3. Beta3 adrenergní receptor se nachází v tukové tkáni. Když je aktivován, zajišťuje výrobu energie a výrobu tepla.

Alfa1 a beta1 adrenergní receptory váží norepinefrin. Alfa2 a beta2 receptory váží norepinefrin i adrenalin (beta2 adrenergní receptory lépe zachycují adrenalin).

Mechanismy farmaceutického působení na adrenergní receptory

Existují dvě skupiny zásadně odlišných drog:

  • stimulanty (jsou to adrenomimetika, agonisté);
  • blokátory (antagonisté, adrenolytika, adrenergní blokátory).

Působení alfa 1 adrenergních agonistů je založeno na stimulaci adrenergních receptorů, v důsledku čehož dochází v těle ke změnám.

Seznam léků:

  • oxymetazolin;
  • ibopamin;
  • kokain;
  • sydnophen.

Působení adrenolytik je založeno na inhibici adrenergních receptorů. V tomto případě jsou diametrálně opačné změny vyvolány adrenergními receptory..

Seznam léků:

  • yohimbin;
  • pindolol;
  • esmolol.

Adrenolytika a adrenomimetika jsou tedy antagonistické látky.

Klasifikace adrenergních blokátorů

Taxonomie adrenolytik je založena na typu adrenergního receptoru, který tento blokátor inhibuje. V souladu s tím existují:

  1. Alfa blokátory, které zahrnují alfa 1 blokátory a alfa 2 blokátory.
  2. Beta blokátory, které zahrnují blokátory beta1 a beta2.

Adrenergní blokátory mohou inhibovat jeden nebo více receptorů. Například látka pindodol blokuje adrenergní receptory beta1 a beta2 - takové adrenergní blokátory se nazývají neselektivní; Esmolodová látka působí pouze na beta-1 adrenergní receptor - takové adrenorelytikum se nazývá selektivní.

Řada beta-blokátorů (acetobutolol, oxprenolol a další) má stimulační účinek na beta-adrenergní receptory, jsou často předepisovány osobám s bradykardií.

Tato schopnost se nazývá vnitřní sympatomická aktivita (ICA). Proto další klasifikace drog - s ICA, bez ICA. Tuto terminologii používají hlavně lékaři..

Mechanismy působení adrenergních blokátorů

Klíčovým účinkem alfa adrenergních blokátorů je jejich schopnost interagovat s adrenergními receptory srdce a cév, „vypnout“ je.

Adrenergní blokátory se vážou na receptory místo svých ligandů (adrenalin a norepinefrin), v důsledku této kompetitivní interakce způsobují zcela opačný účinek:

  • průměr lumen cév klesá;
  • zvyšuje se krevní tlak;
  • více glukózy vstupuje do krevního řečiště.

K dnešnímu dni existují různé léky založené na alfa adrenoblackers, které mají jak společné farmakologické vlastnosti pro tuto řadu léků, tak čistě specifické.

Je zřejmé, že různé skupiny blokátorů mají různé účinky na tělo. Existuje také několik mechanismů pro jejich práci..

Alfa-blokátory proti alfa1 a alfa2 receptorům se primárně používají jako vazodilatátory. Zvýšení lumen cév vede ke zlepšení přívodu krve do orgánu (obvykle jsou léky této skupiny určeny na pomoc ledvinám a střevům), tlak se normalizuje. Množství žilní krve v horní a dolní duté žíle klesá (tento indikátor se nazývá venózní návrat), což snižuje zátěž srdce.

Alfa-blokátory se široce používají k léčbě sedavých pacientů a obézních pacientů. Alfa blokátory zabraňují rozvoji reflexního srdečního rytmu.

Zde jsou některé z klíčových efektů:

  • vyložení srdečního svalu;
  • normalizace krevního oběhu;
  • snížená dušnost;
  • zrychlená absorpce inzulínu;
  • tlak v plicním oběhu klesá.

Neselektivní beta blokátory jsou primárně určeny k boji s ischemickou chorobou srdeční. Tyto léky snižují pravděpodobnost vzniku infarktu myokardu. Schopnost snížit množství reninu v krvi je způsobena použitím alfa-blokátorů při hypertenzi.

Selektivní beta-blokátory podporují práci srdečního svalu:

  1. Normalizujte srdeční frekvenci.
  2. Podporuje antiarytmické působení.
  3. Mají antihypoxický účinek.
  4. Při infarktu izolujte oblast nekrózy.

Beta blokátory jsou často předepisovány lidem s fyzickým a duševním přetížením.

Indikace pro použití alfa-blokátorů

Existuje řada základních příznaků a patologií, při nichž jsou pacientovi předepisovány alfa-blokátory:

  1. S Raynaudovou chorobou (křeče se vyskytují na špičkách prstů, v průběhu času se prsty otoky a kyanidy; mohou se vyvinout vředy).
  2. Pro akutní bolesti hlavy a migrény.
  3. Když se v ledvinách (v chromafinových buňkách) objeví hormonálně aktivní nádor.
  4. K léčbě hypertenze.
  5. Při diagnostice arteriální hypertenze.

Existuje také řada nemocí, jejichž léčba je založena na adrenergních blokátorech..

Klíčové oblasti, kde se používají adrenergní blokátory: urologie a kardiologie.

Adrenergní blokátory v kardiologii

Poznámka! Pojmy jsou často zaměňovány: hypertenze a hypertenze. Hypertenze je onemocnění, které se často stává chronickým. U hypertenze je diagnostikováno zvýšení krevního tlaku (krevního tlaku), obecného tónu. Zvýšení krevního tlaku je - arteriální hypertenze. Hypertenze je tedy příznakem onemocnění, jako je hypertenze. Při neustálé hypertenzi u člověka se zvyšuje riziko mrtvice, infarktu..

Použití alfa-blokátorů pro hypertenzi je v lékařské praxi již dlouho součástí. K léčbě arteriální hypertenze se používá terazosin, alfa1 adrenergní blokátor. Používá se selektivní adrenergní blokátor, protože pod jeho vlivem se srdeční frekvence zvyšuje v menší míře.

Hlavním prvkem antihypertenzního působení alfa-blokátorů je blokáda vazokonstrikčních nervových impulsů. Díky tomu se zvyšuje lumen v cévách a normalizuje se krevní tlak..

Důležité! Při antihypertenzní terapii nezapomeňte, že při léčbě hypertenze existují úskalí: v přítomnosti alfa-blokátorů se krevní tlak nerovnoměrně snižuje. Hypotonický účinek převládá ve svislé poloze, proto při změně polohy může pacient ztratit vědomí.

Adrenergní blokátory se také používají pro hypertenzní krizi a hypertenzní onemocnění srdce. V tomto případě však mají souběžný účinek. Je nutná konzultace s lékařem.

Důležité! Samotné alfa-blokátory se s hypertenzí nevypořádají, protože primárně působí na malé krevní cévy (proto se častěji používají k léčbě onemocnění mozkové a periferní cirkulace). Antihypertenzní účinek je charakterističtější pro beta-blokátory.

Adrenergní blokátory v urologii

Adrenolytika se aktivně používají při léčbě nejběžnější urologické patologie - prostatitidy.

Použití adrenergních blokátorů pro prostatitidu je způsobeno jejich schopností blokovat alfa-adrenergní receptory v hladkých svalech prostaty a močového měchýře. Léky jako tamsulosin a alfuzosin se používají k léčbě chronické prostatitidy a adenomu prostaty.

Působení blokátorů se neomezuje pouze na boj proti prostatitidě. Léky stabilizují odtok moči, díky čemuž jsou z těla odstraněny metabolické produkty a patogenní bakterie. K dosažení plného účinku léku je nutný dvoutýdenní kurz.

Kontraindikace

Existuje mnoho kontraindikací pro použití adrenergních blokátorů. Především je to individuální predispozice pacienta k těmto lékům. U syndromu sinusového bloku nebo syndromu sinusových uzlin.

V případě plicních onemocnění (bronchiální astma, obstrukční plicní nemoc) je také léčba adrenergními blokátory kontraindikována. Pro závažné onemocnění jater, vředy, diabetes mellitus I. typu.

Tato skupina léků je také kontraindikována u žen během těhotenství a kojení..

Blokátory mohou způsobit řadu běžných vedlejších účinků:

  • nevolnost;
  • mdloby;
  • problémy s stolicí;
  • závrať;
  • hypertenze (při změně polohy).

Pro alfa-1 adrenergní blokátor jsou charakteristické následující vedlejší účinky (individuální povahy):

  • pokles krevního tlaku;
  • zvýšení srdeční frekvence;
  • rozostření vidění;
  • otoky končetin;
  • žízeň;
  • bolestivá erekce nebo naopak pokles vzrušení a sexuální touhy;
  • bolesti zad a hrudníku.

Blokátory alfa-2 receptorů vedou k:

  • vznik pocitu úzkosti;
  • snížení frekvence močení.

Blokátory alfa1 a alfa2 receptorů navíc způsobují:

  • hyperreaktivita, která vede k nespavosti;
  • bolest dolních končetin a srdce;
  • nechutenství.

Adrenergní receptory a synapsie

Zdroj:
Klinická farmakologie podle Goodmana a Gilmana, svazek 1.
Vydavatel: Professor A.G. Gilman Publishing: Practice, 2006.

Obsah

  • 1 Adrenergní přenos
    • 1.1 Syntéza, skladování, uvolňování a inaktivace katecholaminu
  • 2 Klasifikace adrenergních receptorů
  • 3 Molekulární podstata fungování adrenergních receptorů
    • 3.1 Struktura adrenergních receptorů
    • 3.2 Beta-adrenergní receptory
    • 3.3 Alfa-adrenergní receptory
  • 4 Lokalizace adrenergních receptorů
  • 5 Desenzibilizace
    • 5.1 Heterologická desenzibilizace
    • 5.2 Homologní desenzibilizace
  • 6 Přečtěte si také

Adrenergní přenos [Upravit | upravit kód]

Přenos adrenergních účinků se provádí pomocí katecholaminů, mezi něž patří: 1) mediátor většiny sympatických postgangliových vláken a některých centrálních neuronů, norepinefrin, 2) nejdůležitější mediátor extrapyramidového systému, jakož i některé mezokortikální a mezolimbické dráhy u savců, dopamin, 3) hlavní hormon nadledvin adrenalin.

V posledních letech bylo věnováno obrovské množství prací katecholaminům a jejich blízkým sloučeninám. To je způsobeno zejména skutečností, že pro klinickou praxi jsou nesmírně důležité interakce mezi endogenními katecholaminy a řadou léků používaných při léčbě hypertenze, duševních poruch atd. Tyto léky a interakce budou podrobně popsány v následujících kapitolách. Zde budeme analyzovat fyziologii, biochemii a farmakologii adrenergního přenosu..

Syntéza, skladování, uvolňování a inaktivace katecholaminů [Upravit | upravit kód]

Syntéza. Hypotézu o syntéze adrenalinu z tyrosinu a sled kroků této syntézy (obr. 6.3) poprvé předložil Blashko v roce 1939. Od té doby byly identifikovány, charakterizovány a klonovány všechny relevantní enzymy (Nagatsu, 1991). Je důležité, aby všechny tyto enzymy neměly absolutní specificitu, a proto do nich mohou katalyzovat i další endogenní látky a léky. Dekarboxyláza aromatických L-aminokyselin (DOPA-dekarboxyláza) tedy může katalyzovat nejen přeměnu DOPA na dopamin, ale také 5-hydroxytryptofan na serotonin (5-hydroxytryptamin) a methyldopu na a-methyldopamin; posledně jmenovaný se působením dopamin-β-monooxygenázy (dopamin-β-hydroxylázy) stává „falešným mediátorem“ - a-methylnoradrenalinem.

Za omezující reakci syntézy katecholaminů se považuje hydroxylace tyrosinu (Zigmond et al., 1989). Enzym tyrosinhydroxyláza (tyrosin-3-monooxygenáza), který katalyzuje tuto reakci, se aktivuje stimulací adrenergních neuronů nebo buněk dřeně nadledvin. Tento enzym slouží jako substrát proteinové kinázy A (závislé na cAMP), Ca2 + -kalmodulin-dependentní proteinové kinázy a proteinové kinázy C. Předpokládá se, že právě její fosforylace proteinovými kinázami vede ke zvýšení její aktivity (Zigmond et al., 1989; Daubner et al., 1992).... Toto je důležitý mechanismus pro zvýšení syntézy katecholaminů se zvýšenou aktivitou sympatického nervu. Stimulace těchto nervů je navíc doprovázena opožděným zvýšením exprese genu pro tyrosinhydroxylázu. Existují důkazy, že toto zvýšení může být způsobeno změnami na různých úrovních - transkripcí, zpracováním RNA, regulací stability RNA, translací a stabilitou samotného enzymu (Kumer a Vrana, 1996). Biologický význam těchto účinků spočívá ve skutečnosti, že se zvýšeným uvolňováním katecholaminů se jejich hladina udržuje v nervových zakončeních (nebo buňkách dřeně nadledvin). Kromě toho může být aktivita tyrosinhydroxylázy potlačena katecholaminy mechanismem alosterické modifikace; zde tedy funguje negativní zpětná vazba. Byly popsány mutace genu pro tyrosinhydroxylázu u lidí (Wevers et al., 1999)..

Popis pro obr. 6.3. Syntéza katecholaminu. Napravo od šipek jsou zobrazeny enzymy (kurzívou) a kofaktory. Poslední fáze (tvorba adrenalinu) nastává pouze na dřeni nadledvin a některých neuronech mozkového kmene obsahujících adrenalin.

Naše znalosti mechanismů a lokalizace procesů syntézy, skladování a uvolňování katecholaminu v buňce jsou založeny na studiu orgánů se sympatickou inervací a dřeně nadledvin. Co se týče orgánů se sympatickou inervací, téměř veškerý norepinefrin v nich obsažený je lokalizován v nervových vláknech - několik dní poté, co jsou sympatické nervy podříznuty, jsou jeho zásoby zcela vyčerpány. V buňkách dřeně nadledvin se katecholaminy nacházejí v takzvaných chromafinových granulích (Winkler, 1997; Aunis, 1998). Jedná se o vezikuly obsahující nejen katecholaminy v extrémně vysoké koncentraci (asi 21% sušiny), ale také kyselinu askorbovou, ATP a řadu proteinů - chromograniny, dopamin-β-monooxygenázu, enkefaliny, neuropeptid Y a další. Je zajímavé, že N-koncový fragment chromograninu A, vasostatin-1, má antibakteriální a antifungální vlastnosti (Lugardon et al., 2000). Na zakončení sympatických nervů byly nalezeny 2 typy vezikul: velké elektronově husté, odpovídající chromafinovým granulím, a malé elektronově husté, obsahující norepinefrin, ATP a dopamin-β-monooxygenázu vázanou na membránu..

Hlavní mechanismy syntézy, skladování, uvolňování a inaktivace katecholaminů jsou uvedeny na obr. 6.4. V adrenergních neuronech se v těle tvoří enzymy odpovědné za syntézu norepinefrinu a transportují se podél axonů do zakončení. V cytoplazmě dochází k hydroxylaci tyrosinu s tvorbou DOPA a k dekarboxylaci DOPA s tvorbou dopaminu (obr. 6.3). Poté je přibližně polovina vytvořeného dopaminu přenesena aktivním transportem do vezikul obsahujících dopamin-β-monooxygenázu a zde je dopamin přeměněn na norepinefrin. Zbytek dopaminu nejprve prochází deaminací (za vzniku kyseliny 3,4-dihydroxyfenyloctové) a poté O-methylací (za vzniku kyseliny homovanilinové). V dřeni nadledvin existují 2 typy buněk obsahujících katecholamin: s norepinefrinem a adrenalinem. Ty obsahují enzym fenylethanolamin-N-methyltransferázu. V těchto buňkách norepinefrin opouští chromafinové granule do cytoplazmy (zjevně difúzí) a zde je methylován indikovaným enzymem na adrenalin. Ten znovu vstupuje do granulí a je v nich uložen až do okamžiku uvolnění. U dospělých tvoří adrenalin asi 80% všech katecholaminů v dřeni nadledvin; zbývajících 20% tvoří hlavně norepinefrin (von Euler, 1972).

Popis pro obr. 6.4. Hlavní mechanismy syntézy, skladování, uvolňování a inaktivace katecholaminů. Je uvedeno schematické znázornění sympatického konce. Tyrosin se přenáší aktivním transportem do axoplazmy (A), kde se přeměňuje na DOPA a poté působením cytoplazmatických enzymů na dopamin (B). Ten vstupuje do vezikul, kde se mění na noradrenalin (B). Akční potenciál způsobuje vstup do terminálu Ca2 + (není zobrazen), což vede k fúzi vezikul s presynaptickou membránou a uvolnění norepinefrinu (D). Ten aktivuje a- a β-adrenergní receptory postsynaptické buňky (D) a částečně do ní vstupuje (extra neuronální záchvat); v tomto případě se zdá být inaktivován převodem COMT na normetanefrin. Hlavním mechanismem inaktivace norepinefrinu je jeho zpětné vychytávání presynaptickým terminálem (E) nebo vychytávání neuronů. Norepinefrin uvolňovaný do synaptické štěrbiny může také interagovat s presynaptickými α2-adrenergními receptory (G) a potlačovat jeho vlastní uvolňování (tečkovaná čára). V adrenergním konci mohou být také přítomni další mediátoři (například peptidy a ATP) - ve stejných váčcích jako norepinefrin nebo v samostatných váčcích. AR - adrenergní receptor, ANO - dopamin, NA - norepinefrin, NM - normetanefrin, P - peptid

Hlavním faktorem, který reguluje rychlost syntézy adrenalinu (a tedy sekreční rezervu dřeně nadledvin), jsou glukokortikoidy produkované kůrou nadledvin. Tyto hormony vstupují prostřednictvím systému nadledvinového portálu ve vysoké koncentraci přímo do chromafinových buněk dřeně a indukují v nich syntézu fenylethanolamin-N-methyltransferázy (obr. 6.3). Působením glukokortikoidů se zvyšuje aktivita dřeně tyrosinhydroxylázy a dopamin-p-monooxygenázy (Carroll et al., 1991; Viskupic et al., 1994). Proto dostatečně dlouhodobý stres, který způsobuje zvýšení sekrece ACTH, vede ke zvýšení syntézy hormonů a kortikální (hlavně kortizolu) a dřeně nadledvin.

Tento mechanismus funguje pouze u savců (včetně lidí), u nichž jsou chromafinové buňky dřeně zcela obklopeny buňkami mozkové kůry. Například v robotu jsou buňky vylučující chromafin a steroidy umístěny v samostatných žlázách, které nejsou navzájem spojeny, a nevylučuje se adrenalin. Současně byla fenylethanolamin-N-methyltransferáza u savců nalezena nejen v nadledvinách, ale také v řadě dalších orgánů (mozek, srdce, plíce), to znamená, že je možná extraadrenální syntéza adrenalinu (Kennedy a Ziegler, 1991; Kennedy et al., 1993).

Zásoby norepinefrinu v zakončení adrenergních vláken se doplňují nejen díky jeho syntéze, ale také díky zpětnému vychytávání uvolněného noradrenalinu. U většiny orgánů je to zpětné vychytávání, které zajišťuje ukončení působení norepinefrinu. V cévách a v jiných tkáních, kde jsou synaptické štěrbiny adrenergních synapsí dostatečně široké, není role zpětného vychytávání norepinefrinu tak velká - jeho významná část je inaktivována extra neuronální absorpcí (viz níže), enzymatickým štěpením a difúzí. Jak zpětné vychytávání norepinefrinu do adrenergních zakončení, tak jeho vstup do synaptických vezikul z axoplazmy je v rozporu s koncentračním gradientem tohoto mediátoru, a proto jsou prováděny pomocí dvou aktivních transportních systémů, které zahrnují příslušné nosiče. Úložný prostor. Vzhledem k tomu, že katecholaminy jsou uloženy ve váčcích, lze jejich uvolňování zcela přesně kontrolovat; kromě toho nejsou ovlivněny cytoplazmatickými enzymy a nepronikají do životního prostředí. Transportní systémy biogenních monoaminů jsou dobře studovány (Schuldiner, 1994). Příjem katecholaminů a ATP izolovanými chromafinovými granulemi se zdá být způsoben pH a potenciálními gradienty vytvořenými H + -ATPázou. Přenos bublin jedné molekuly monoaminu je doprovázen uvolněním dvou protonů (Browstein a Hoffman, 1994). Transport monoaminů je relativně neselektivní. Stejný systém je například schopen transportovat dopamin, norepinefrin, adrenalin, serotonin a také meta-l'1-benzylguanidin, látku používanou pro izotopovou diagnostiku nádorů z chromafinových buněk feochromocytomu (Schuldiner, 1994). Transport vezikulárních aminů je inhibován reserpinem; působením této látky jsou zásoby katecholaminu vyčerpány v sympatických zakončeních a v mozku. Několik cDNA souvisejících s vezikulárními transportními systémy bylo identifikováno metodami molekulárního klonování. Odhalili otevřené čtecí rámce, což naznačuje kódování proteinů s 12 transmembránovými doménami. Tyto proteiny musí být homologní s jinými transportními proteiny, například s nosnými proteiny, které zprostředkovávají bakteriální rezistenci na léčiva (Schuldiner, 1994). Změny v expresi těchto proteinů mohou hrát důležitou roli v regulaci synaptického přenosu (Varoqui a Erickson, 1997)..

Katecholaminy (například norepinefrin) zavedené do krve zvířat se rychle hromadí v orgánech s hojnou sympatickou inervací, zejména v srdci a slezině. V tomto případě se označené katecholaminy nacházejí v sympatických zakončeních; sympatické orgány nehromadí katecholaminy (viz přehled Browstein a Hoffman, 1994). Tyto a další údaje naznačují přítomnost katecholaminového transportního systému v membráně sympatického neuronu. Ukázalo se, že tento systém závisí na Na + a je selektivně blokován některými drogami, včetně kokainu a tricyklických antidepresiv, jako je imipramin. Má vysokou afinitu k norepinefrinu a poněkud méně k adrenalinu. Syntetický beta-adrenostimulant isoprenalin není tímto systémem tolerován. Neuronální absorpce katecholaminu byla také označována jako absorpce typu 1 (Iversen, 1975). Purifikace proteinů a molekulární klonování identifikovalo několik vysoce specifických transportérů mediátorů, zejména vysoce afinitních transportérů dopaminu, norepinefrinu, serotoninu a řady aminokyselin (Amara a Kuhar, 1993; Browstein a Hoffman, 1994; Masson et al., 1999). Všechny patří do široké rodiny proteinů, které mají společné například 12 transmembránových domén. Specifičnost membránových nosičů je zjevně vyšší než specificita vezikulárních nosičů. Kromě toho tyto nosiče slouží jako vstupní body pro látky, jako je kokain (transportér dopaminu) a fluoxetin (transportér serotoninu).

Takzvaná nepřímá sympatomimetika (například efedrin a tyramin) působí nepřímo, obvykle tím, že způsobují únik noradrenalinu ze sympatických zakončení. Účinnou látkou při jmenování těchto léků je tedy samotný norepinefrin. Mechanismy působení nepřímých sympatomimetik jsou složité. Všechny se vážou na nosiče zajišťující neuronální absorpci katecholaminu a společně s nimi přecházejí do axoplazmy; v tomto případě se nosič pohybuje na vnitřní povrch membrány a tím se stává dostupným pro norepinefrin (výměna usnadňuje difúzi). Kromě toho tyto léky indukují uvolňování norepinefrinu z vezikul a soutěží s ním o vezikulární transportní systémy. Reserpin, který vyčerpává zásoby vezikulárního norepinefrinu, také blokuje vezikulární transport, ale na rozdíl od nepřímých sympatomimetik vstupuje do terminálu jednoduchou difúzí (Bonish a Trendelenburg, 1988)..

Při předepisování nepřímých sympatomimetik je často pozorována závislost (tachyfylaxe, desenzibilizace). Takže když znovu užíváte tyramin, jeho účinnost klesá poměrně rychle. Naproti tomu opakované podávání norepinefrinu není doprovázeno snížením účinnosti. Kromě toho je vyloučena závislost na tyraminu. Neexistuje žádné definitivní vysvětlení pro tyto jevy, ačkoli byly vysloveny určité hypotézy. Jedním z nich je, že podíl norepinefrinu, který je vytěsněn nepřímými sympatomimetiky, je ve srovnání s celkovými zásobami tohoto neurotransmiteru v adrenergních zakončeních malý. Předpokládá se, že tato frakce odpovídá vezikulům umístěným v blízkosti membrány a právě z nich je norepinefrin vytlačován méně aktivním nepřímým sympatomimetikem. Ať už je to jakkoli, nepřímá sympatomimetika nezpůsobují odchod z konce dopamin-β-monooxygenázy a mohou působit v prostředí bez vápníku, což znamená, že jejich účinek není spojen s exocytózou.

Existuje také systém extrauronálního vychytávání katecholaminu (záchvat typu 2), který má nízkou afinitu k norepinefrinu, mírně vyšší k adrenalinu a ještě vyšší k isoprenalinu. Tento systém je všudypřítomný: nachází se v buňkách glia, jater, myokardu a dalších. Extraneuronální záchvat není blokován imipraminem a kokainem. V podmínkách intaktní absorpce neuronů je jeho role zjevně nevýznamná (Iversen, 1975; Trendelenburg, 1980). Možná je to důležitější pro odstranění krevních katecholaminů než pro inaktivaci katecholaminů uvolňovaných nervovými zakončeními..

Uvolnění. Sled událostí, v jehož důsledku se uvolňuje adrenalin z adrenergních zakončení působením nervového impulsu, není zcela jasný. V dřeni nadledvin je spouštěcím faktorem působení acetylcholinu vylučovaného preganglionovými vlákny na N-cholinergní receptory chromafinových buněk. V tomto případě dochází k místní depolarizaci, Ca2 vstupuje do buňky a obsah chromafinových granulí (adrenalin, ATP, některé neuropeptidy a jejich prekurzory, chromograniny, dopamin-β-monooxygenáza) se uvolňuje exonitózou. V adrenergních zakončeních hraje vstup Ca2 + přes napěťově řízené vápníkové kanály klíčovou roli v konjugaci depolarizace presynaptické membrány (akční potenciál) a uvolňování noradrenalinu. Blokáda vápníkových kanálů typu N způsobuje pokles AN, zjevně potlačením uvolňování norepinefrinu (Bowersox et al., 1992). Mechanismy exocytózy spouštěné vápníkem zahrnují vysoce konzervované proteiny, které zajišťují připojení vezikul k buněčné membráně a jejich degranulaci (Aunis, 1998). Zvýšení sympatického tónu je doprovázeno zvýšením koncentrace dopamin-β-monooxygenázy a chromograninů v krvi. To naznačuje, že exocytóza vezikul se podílí na uvolňování norepinefrinu při podráždění sympatických nervů..

Pokud není narušena syntéza a zpětné vychytávání norepinefrinu, pak ani dlouhodobé podráždění sympatických nervů nevede k vyčerpání zásob tohoto neurotransmiteru. Pokud se zvyšuje potřeba uvolňování norepinefrinu, vstupují do hry regulační mechanismy. zaměřena zejména na aktivaci tyrosinhydroxylázy a dopamin-β-monooxygenázy (viz výše).

Inaktivace. Ukončení působení norepinefrinu a adrenalinu je způsobeno: 1) zpětným vychytáváním nervovými zakončeními, 2) difúzí ze synaptické štěrbiny a extra neuronální absorpcí, 3) enzymatickým štěpením. Druhý způsobují dva hlavní enzymy - MAO a COMT (Axelrod, 1966; Kopin, 1972). Kromě toho jsou katecholaminy degradovány sulfotransferázami (Dooley, 1998). Současně je role enzymatického rozpojení v adrenergní synapse mnohem menší než v cholinergní a zpětné vychytávání hraje první místo v deaktivaci katecholaminu. To je patrné například ze skutečnosti, že blokátory zpětného vychytávání katecholaminu (kokain, imipramin) významně zvyšují účinky norepinefrinu, zatímco inhibitory MAO a COMT jen velmi slabě. MAO hraje roli při ničení norepinefrinu zachyceného v axoplazmě. COMT (zejména v játrech) je nezbytný pro inaktivaci endogenních a exogenních krevních katecholaminů.

MAO a COMT jsou rozšířené v těle, včetně mozku. Jejich koncentrace je nejvyšší v játrech a ledvinách. Současně COMT téměř chybí v adrenergních neuronech. Tyto dva enzymy se také liší v intracelulární lokalizaci: MAO je převážně spojen s vnější membránou mitochondrií (včetně adrenergních zakončení) a COMT se nachází v cytoplazmě. Všechny tyto faktory určují způsob, jakým se katecholaminy rozkládají za různých podmínek, a také mechanismy působení řady léků. Byly identifikovány dva izoenzymy MAO (MAO A a MAO B) a jejich poměr v různých neuronech centrálního nervového systému a různých orgánech se velmi liší. Existují selektivní inhibitory těchto dvou izoenzymů (kapitola 19). Ireverzibilní inhibitory MAO A zvyšují biologickou dostupnost tyraminu, který se nachází v řadě potravin; protože tyramin zvyšuje uvolňování norepinefrinu ze sympatických zakončení, je možná hypertenzní krize, pokud jsou tyto léky kombinovány s přípravky obsahujícími tyramin. Selektivní inhibitory MAO B (např. Selegilin) ​​a reverzibilní selektivní inhibitory MAO A (např. Moklobemid) jsou méně pravděpodobné, že způsobí tuto komplikaci (Volz a Geiter, 1998; Wouters, 1998). Inhibitory MAO se používají k léčbě Parkinsonovy choroby a deprese (kapitoly 19 a 22).

Většina adrenalinu a norepinefrinu vstupujícího do krevního řečiště - ať už z dřeně nadledvin nebo adrenergních zakončení - je metylována pomocí COMT za vzniku metanefrinu a normetanefrinu (obrázek 6.5). Norepinefrin, uvolňovaný působením určitých léků (například reserpinu) z vezikul do axoplazmy, je zpočátku deaminován pomocí MAO na 3,4-hydroxyaldehyd; poslední se redukuje aldehydreduktázou na 3,4-dihydroxyfenylethylenglykol nebo oxiduje aldehyddehydrogenázou na kyselinu 3,4-dihydroxymandlovou. Hlavním metabolitem katecholaminů vylučovaných močí je kyselina 3-methoxy-4-hydroxymandlová, která se často (i když nepřesně) nazývá kyselina vanilyl mandlová. Odpovídající metabolit dopaminu, který neobsahuje hydroxylovou skupinu v postranním řetězci, je kyselina homovanilová. Další reakce metabolismu katecholaminů jsou uvedeny na obr. 6.5. Měření koncentrace katecholaminů a jejich metabolitů v krvi a moči je důležitou metodou pro diagnostiku feochromocytomu (katecholaminů vylučujících nádor).

Inhibitory MAO (například pargylin a nialamid) mohou způsobit zvýšení koncentrace norepinefrinu, dopaminu a serotoninu v mozku a dalších orgánech, což se projevuje řadou fyziologických účinků. Potlačení aktivity COMT není doprovázeno žádnými živými reakcemi. Současně se ukázalo, že inhibitor COMT entakapon je při Parkinsonově nemoci docela účinný (Chong a Mersfelder, 2000; viz také kapitola 22).

Popis pro obr. 6.5. Metabolismus katecholaminu. MAO i COMT se podílejí na inaktivaci katecholaminu, ale sled jejich působení může být odlišný. V prvním případě začíná metabolismus katecholaminů oxidační deaminací pomocí MAO; V tomto případě se adrenalin a norepinefrin nejdříve přemění na 3,4-hydroxy-aldehyd, který se poté buď redukuje na 3,4-dihydroxyfenylethylenglykol, nebo se oxiduje na 3,4-dihydroxy-aldehyd. První reakcí druhé cesty je jejich methylace COMT na metanefrin a normetanefrin. Poté působí druhý enzym (v prvním případě - COMT, ve druhém - MAO) a tvoří se hlavní metabolity vylučované močí - 3-methoxy-4-hydroxyfenylethylenglykol a kyselina 3-methoxy-4-hydroxymindal (vanilyl mandlová). Volný 3-methoxy-4-hydroxyfenylethylenglykol se z velké části převádí na kyselinu vanillyl mandlovou. 3,4-dihydroxyfenyletylenglykol a do určité míry i O-methylované aminy a katecholaminy mohou být konjugovány se sulfáty nebo glukuronidy. Axelrod, 1966 atd..

Klasifikace adrenergních receptorů [Upravit | upravit kód]

Abychom zvládli úžasnou škálu účinků katecholaminů a dalších adrenergních látek, je nutné dobře znát klasifikaci a vlastnosti adrenergních receptorů. Objasnění těchto vlastností a těch biochemických a fyziologických procesů ovlivněných aktivací různých adrenergních receptorů pomohlo pochopit rozmanité a někdy zdánlivě protichůdné reakce různých orgánů na katecholaminy. Všechny adrenergní receptory mají navzájem podobnou strukturu (viz níže), ale jsou spojeny s různými systémy druhých mediátorů, a proto jejich aktivace vede k různým fyziologickým důsledkům (tabulky 6.3 a 6.4).

Poprvé předpokládal existenci různých typů adrenergních receptorů Alquist (Ahlquist, 1948). Tento autor vychází z rozdílů ve fyziologických reakcích na adrenalin, norepinefrin a další im blízké látky. Je známo, že tato činidla mohou v závislosti na dávce, orgánu a konkrétní látce způsobit kontrakci a uvolnění hladkého svalstva. Norepinefrin na ně tedy má silný stimulační účinek, ale slabý - inhibiční a isoprenalin - naopak; adrenalin má oba účinky. V tomto ohledu Alqvist navrhl použít označení a a β pro receptory, jejichž aktivace vede ke kontrakci a relaxaci hladkého svalstva. Výjimkou jsou hladké svaly gastrointestinálního traktu - aktivace obou typů receptorů obvykle způsobí jejich uvolnění. Aktivita adrenostimulantů ve vztahu k β-adrenergním receptorům klesá v sérii isoprenalin> adrenalin norepinefrin, a ve vztahu k α-adrenergním receptorům - v sérii adrenalin> norepinefrin “isoprenalin (tabulka 6.3). Tuto klasifikaci potvrdila skutečnost, že některé blokátory (například fenoxybenzamin) vylučují účinek sympatických nervů a adrenostimulancií pouze na α-adrenergní receptory, zatímco jiné (například propranolol) - na β-adrenergní receptory.

Následně byly β-adrenergní receptory rozděleny na podtypy β1 (zejména v myokardu) a β2 (v hladkých svalech a většině ostatních buněk). Toto bylo založeno na skutečnosti, že adrenalin a norepinefrin mají stejný účinek na β1-adrenergní receptory, ale adrenalin působí 10-50krát silněji na β2-adrenergní receptory (Lands et al., 1967). Byly vyvinuty selektivní blokátory β1- a β2-adrenergních receptorů (kapitola 10). Následně byl izolován gen, který kóduje třetí podtyp p-adrenergních receptorů, p3 (Emorine et al., 1989; Granneman et al., 1993). Vzhledem k tomu, že β3-adrenergní receptory jsou asi 10krát citlivější na norepinefrin než na adrenalin a jsou relativně rezistentní vůči působení blokátorů, jako je propranolol, mohou být zodpovědné za atypické reakce některých orgánů a tkání na katecholaminy. Mezi takové tkáně patří zejména tuková tkáň. Úloha β3-adrenergních receptorů v regulaci lipolýzy u lidí není dosud jasná (Rosenbaum a kol., 1993; Kriefctal., 1993; Lonnqvist a kol., 1993). Existuje hypotéza, že predispozice k obezitě nebo na inzulínu nezávislý diabetes mellitus u některých skupin populace může souviset s polymorfismem tohoto receptorového genu (Arner a HofTstedt, 1999). Zajímavá je možnost použití selektivních β3-adrenergních blokátorů v léčbě těchto onemocnění (Weyeretal., 1999).

Alfa-adrenergní receptory jsou také klasifikovány do podtypů. Prvním důvodem pro toto dělení byl důkaz, že norepinefrin a další α-adrenostimulanty mohou dramaticky potlačovat uvolňování norepinefrinu z neuronů (Starke, 1987; viz také obr. 6.4). Naopak některé α-blokátory vedou k významnému zvýšení množství norepinefrinu uvolněného během stimulace sympatických nervů. Ukázalo se, že tento mechanismus potlačení uvolňování norepinefrinu podle principu negativní zpětné vazby je zprostředkován a-adrenergními receptory, které se liší ve svých farmakologických vlastnostech od těch, které se nacházejí na efektorových orgánech. Tyto presynaptické adrenergní receptory byly pojmenovány a2 a klasické postsynaptické adrenergní receptory byly pojmenovány a (Langer, 1997). Klonidin a některá další adrenostimulancia mají silnější účinek na a2-adrenergní receptory a například fenylefrin a methoxamin na alfa1-adrenergní receptory. Existuje jen málo údajů o přítomnosti presynaptických α1-adrenergních receptorů v neuronech autonomního nervového systému. Současně byly α2-adrenergní receptory nalezeny v mnoha tkáních a na postsynaptických strukturách a dokonce i mimo synapsí. Aktivace postsynaptických a2-adrenergních receptorů v mozku tedy vede ke snížení sympatického tónu a zjevně do značné míry určuje hypotenzní účinek klonidinu a podobných léků (kapitola 10). V tomto ohledu by měl být koncept výlučně presynaptických a2-adrenergních receptorů a postsynaptických a1-adrenergních receptorů považován za zastaralý (tabulka 6.3).

Několik dalších podskupin bylo identifikováno metodami molekulárního klonování v rámci obou podtypů α-adrenergních receptorů (Bylund, 1992). Nalezeny tři podskupiny a -adrenoreceptorů (a1A, a1B a a1D; tabulka 6.5), které se liší farmakologickými vlastnostmi, strukturou a distribucí v těle. Současně byly jejich funkční vlastnosti stěží studovány. Mezi a2-adrenergními receptory byly také rozlišeny 3 podskupiny a2B a a2C; záložka. 6.5), lišící se distribucí v mozku. Je možné, že alespoň a2A-adrenergní receptory mohou hrát roli presynaptických autoreceptorů (Aantaa et al., 1995; Lakhlani et al., 1997)..

Molekulární podstata fungování adrenergních receptorů [Upravit | upravit kód]

Zdá se, že reakce na aktivaci všech typů adrenergních receptorů jsou zprostředkovány G-proteiny, které způsobují tvorbu druhých poslů nebo změnu propustnosti iontových kanálů. Jak je popsáno v Ch. 2, takové systémy zahrnují 3 hlavní proteinové složky - receptor, G-protein a efektorový enzym nebo kanál. Biochemické důsledky aktivace adrenergních receptorů jsou do značné míry stejné jako u M-cholinergních receptorů (viz výše a tabulka 6.4).

Struktura adrenergních receptorů [Upravit | upravit kód]

Adrenergní receptory jsou rodinou příbuzných proteinů. Kromě toho jsou strukturně a funkčně podobné velkému počtu dalších receptorů spřažených s G-proteinem (Lefkowitz, 2000), od M-cholinergních receptorů po fotoreceptorový protein rhodopsin (kapitola 2). Studie vazby ligandů, použití specifických značek a cílené mutageneze ukázaly, že konzervované transmembránové domény mají klíčový význam pro afinitu receptorů pro ligandy (Strader et al., 1994; Hutchins, 1994). Zdá se, že vytvářejí druh kapsy ligandu, podobný té, kterou tvoří transmembránové domény rhodopsinu pro kovalentně navázanou sítnici. V různých modelech jsou katecholaminy v této kapse umístěny buď paralelně (Strader et al., 1994), nebo kolmo (Hutchins, 1994) na povrch membrány. Dešifrování krystalové struktury rhodopsinu umožnilo potvrdit řadu hypotéz týkajících se struktury receptorů spojených s G-proteiny (Palczewski et al., 2000)..

Beta-adrenergní receptory [Upravit | upravit kód]

Aminokyselinová sekvence transmembránových domén (tvořící domnělou kapsu pro epinefrin a norepinefrin) všech tří subtypů β-adrenergních receptorů byla 60% podobná. Metoda řízené mutageneze na β2-adrenergním receptoru odhalila aminokyseliny, které interagují s jednotlivými funkčními skupinami molekul katecholaminů.

Aktivace všech β-adrenergních receptorů vede ke zvýšení aktivity adenylátcyklázy prostřednictvím proteinu Gs (kapitola 2; Taussig a Gilman, 1995). Současně se cAMP hromadí, aktivuje se protein kináza A a řada buněčných proteinů je fosforylována a aktivována (viz níže). Kromě toho protein Gs přímo působí na pomalé vápníkové kanály povrchové membrány srdečních buněk a kosterních svalů, čímž zvyšuje pravděpodobnost jejich otevření. To vytváří další příležitost pro regulaci funkce těchto orgánů..

Proteinkináza A (cAMP-dependentní protein kináza) je obecně považována za primární cíl cAMP. V neaktivní formě se jedná o tetramer dvou regulačních (R) a dvou katalytických (C) podjednotek - vazba cAMP na něj vede k 10 000 až 100 000násobnému snížení afinity regulačních podjednotek k katalytickým podjednotkám, oddělení regulačních podjednotek a aktivaci katalytických podjednotek (Francis a Corbin, 1994; Smith a kol., 1999). Aktivní proteinkináza A fosforyluje různé buněčné proteiny, což vede k účinkům charakteristickým pro aktivaci β-adrenergních receptorů. Po ukončení působení proteinkinázy A jsou proteiny defosforylovány fosfoproteinfosfatázami. Specifičnost reakcí katalyzovaných proteinkinázou A je způsobena skutečností, že je spojena s určitými oblastmi buněčných membrán. Tento odkaz je zase zprostředkován takzvanými kotevními proteiny proteinkinázy A (Edwards a Scott, 2000)..

Typickým a dobře známým příkladem této sekvence reakcí je aktivace jaterní fosforylázy. Tento enzym katalyzuje rychlost omezující reakci glykogenolýzy - přeměnu glukózy na glukóza-1-fosfát. K jeho aktivaci dochází následovně: protein kináza A fosforyluje fosforylázu kinázu, a ta zase fosforyluje, a tím aktivuje fosforylázu. Díky této kaskádě fosforylačních reakcí dochází k významnému zvýšení signálu: stačí aktivovat pouze několik β-adrenergních receptorů, takže po krátké době vznikne velké množství aktivních molekul fosforylázy.

Současně s aktivací jaterní fosforylázy proteinkináza A fosforyluje, a tím deaktivuje další enzym, glykogen syntetázu. Tento enzym katalyzuje přenos glukózových zbytků z UDP-glukózy na glykogen a jeho inaktivace je doprovázena inhibicí jeho tvorby. CAMP tedy nejen zvyšuje tvorbu glukózy z glykogenu, ale také potlačuje jeho syntézu; oba vedou k mobilizaci glukózy z jater.

Podobné reakce vedou k aktivaci hormonálně citlivé lipázy (triglyceridové lipázy) a mobilizaci volných mastných kyselin z tukové tkáně. Tato lipáza je fosforylována a tím aktivována proteinkinázou A. Katecholaminy tedy vedou k uvolňování dalších substrátů pro oxidační metabolismus.

V srdci má aktivace β-adrenergních receptorů pozitivní inotropní a chronotropní účinky. Když jsou tyto receptory stimulovány v kardiomyocytech, zvyšuje se koncentrace cAMP a zvyšuje se fosforylace proteinů, jako je troponin a fosfolamban. To může ovlivnit jak intracelulární toky Ca3 +, tak účinky tohoto iontu. Kromě toho může protein Gs působit přímo na pomalé kanály vápníku, což zvyšuje pravděpodobnost jejich otevření..

Alfa-adrenergní receptory [Upravit | upravit kód]

Aminokyselinová sekvence všech 6 podskupin α-adrenergních receptorů byla stanovena na základě struktury tří genů α1-adrenergních receptorů (α1A, α1B a a1D; Zhong a Miimeman, 1999) a tří genů α2-adrenergních receptorů (aM, a2B a a2C; Bylund, 1992). Ukázalo se, že tato sekvence je v souladu s rozšířeným schématem receptorů se sedmi transmembránovými doménami spojenými s G-proteiny. Ačkoli α-adrenergní receptory nejsou studovány tak dobře jako β-adrenergní receptory, jejich struktura a její vztah s afinitou k ligandu a aktivací G-proteinů jsou obecně stejné jako u β-adrenergních receptorů (viz výše) a dalších receptorů spojených s G-proteiny (kap. 2). Aminokyselinová sekvence transmembránových domén všech tří podskupin a -adrenergních receptorů a všech tří podskupin a2-adrenergních receptorů byla ze 75% podobná.

Současně si ar a a2-adrenergní receptory nejsou navzájem podobné než a- a β-adrenergní receptory (o 30 a 40%).

Alfa2-adrenergní receptory. Jak vidíte z tabulky. 6.4, a2-adrenergní receptory mohou být spojeny s řadou efektorů (Aantaa et al., 1995; Bylund, 1992). Prvním z objevených účinků aktivace těchto receptorů byla inhibice adenylátcyklázy. Avšak v některých případech je naopak pozorováno zvýšení aktivity tohoto enzymu, zprostředkované buď Py podjednotkami G proteinu, nebo slabou přímou stimulací Gs proteinu. Fyziologická role zvýšené aktivity adenylátcyklázy není jasná. Aktivace a2-adrenergních receptorů vede k otevření draslíkových kanálů závislých na G-proteinu a v důsledku toho k hyperpolarizaci. Aktivace a2-adrenergních receptorů může být také doprovázena snížením pravděpodobnosti otevření pomalých vápníkových kanálů; tento mechanismus je zprostředkován proteiny G0. Mezi další účinky aktivace těchto receptorů patří zrychlení výměny Na + / H +, zvýšení aktivity fosfolipázy Cp2 a tvorba kyseliny arachidonové, zvýšení hydrolýzy fosfoinosytilů a zvýšení koncentrace intracelulárního Ca. Druhý mechanismus je způsoben kontrakcí hladkých svalů pod vlivem a2-adrenostimulancií. Kromě toho se ukázalo, že aktivace a2-adrenoreceptorů může vést ke stimulaci mitogenem aktivovaných proteinových kináz, zjevně uvolněním komplexu Py z G-proteinů citlivých na toxin pertussis (Della Rocca et al., 1997; Richman a Regan, 1998. ). Tento a podobné mechanismy způsobují aktivaci tyrosin kináz a celého následného řetězce událostí (podobně jako peptidové receptory spojené s tyrosin kinázami). A2-adrenergní receptory tedy mohou spouštět několik systémů přenosu intracelulárního signálu, ale role každého z nich v důsledcích aktivace těchto receptorů ještě není jasná. Nejdůležitější roli v inhibici uvolňování norepinefrinu ze sympatických zakončení a při snižování centrální sympatické zprávy (vedoucí ke snížení krevního tlaku) hrají adrenoreceptory a2A (MacMillan et al., 1996; Docheity, 1998; Kable et al., 2000). Kromě toho tyto receptory částečně zprostředkovávají sedativní účinek selektivních a2-adrenostimulantů a jejich schopnost snížit požadovanou dávku inhalačních anestetik (Lakhlani et al., 1997)..

Alfa1-adrenergní receptory. Tyto receptory jsou také spojeny s řadou intracelulárních signálních mechanismů. Nejdůležitější z nich je uvolňování Ca2 * z endoplazmatického retikula do cytoplazmy. Zdá se, že je to způsobeno aktivací fosfolipázy Cp proteinem Gq. Fosfolipáza Cβ zase způsobuje hydrolýzu membránových fosfoinositidů za vzniku dvou druhých mediátorů, DAG a IF3. Ten, působící na odpovídající receptor, způsobuje uvolňování Ca z endoplazmatického retikula; DAH je silný aktivátor proteinkinázy C (Berridge, 1993), který je navíc aktivován vápníkem. Změny v aktivitě proteinových kináz - nejen proteinové kinázy C, ale také například řada proteinových kináz závislých na Ca2 + -kalmodulinu (Dempsey et al., 2000; Braun a Schulmanm, 199S) - jsou důležitou součástí reakce na aktivaci a1-adrenergních receptorů. U některých druhů zvířat tedy stimulují a1-adrenergní receptory mobilizaci glukózy z jater; toto se provádí zaprvé díky aktivaci fosforylázové kinázy uvolňovaným vápníkem a zadruhé díky fosforylaci proteinovou kinázou C a v důsledku toho inaktivací glykogen syntetázy. Obecně proteinkináza C fosforyluje mnoho substrátů, včetně membránových proteinů, které tvoří iontové kanály, pumpy a výměníky (například Ca2 + -ATPáza). Je možné, že tyto mechanismy se podílejí na regulaci iontových permeabilit..

Stimulace a1-adrenergních receptorů také vede k aktivaci fosfolipázy A2 a tvorbě kyseliny arachidonové. Jeho metabolismus podél cyklooxygenázy a lipoxygenázy je doprovázen tvorbou prostaglandinů, respektive leukotrienů (kapitola 26). Alfa1-adrenostimulancia (včetně adrenalinu) způsobují zvýšení aktivity fosfolipázy A2 v mnoha tkáních a buněčných kulturách, což naznačuje důležitost této cesty. Působením fosfolipázy D se kyselina fosfatidová tvoří z lecitinu (fosfatidylcholinu). Ten druhý může hrát roli druhého mediátoru, což způsobuje uvolňování vápníku z endoplazmatického retikula, ale navíc se mění na DAG. Nedávno se ukázalo, že fosfolipáza D slouží jako místo aplikace ADP-ribosylačního faktoru (ARF), což znamená, že může hrát roli v regulaci intracelulárního transportu makromolekul. Nakonec existují důkazy, že v hladkém svalstvu aktivace a-adrenergních receptorů ovlivňuje pomalé vápníkové kanály prostřednictvím G-proteinů.

U většiny hladkých svalů způsobuje zvýšení intracelulární koncentrace Ca + pokles v důsledku aktivace proteinových kináz závislých na vápníku, například Ca2 + -kalmodulin-dependentní kinázy lehkých řetězců myosinu (u hladkého svalstva je kontrakce vyvolána přesně fosforylací těchto řetězců; Stull et al., 1990). Na druhé straně v hladkých svalech gastrointestinálního traktu vede zvýšení intracelulární koncentrace Ca3 * po aktivaci a1-adrenergních receptorů naopak k relaxaci - v důsledku otevření draslíkových kanálů závislých na Ca2 + a hyperpolarizace (McDonald et al., 1994)..

Stejně jako v případě a2-adrenergních receptorů existuje dostatek důkazů k domněnce, že stimulace a1-adrenergních receptorů vede k aktivaci mitogenem aktivovaných a jiných proteinových kináz (například fosfatidylinositol-3-kinázy), které regulují růst a proliferaci buněk (Dorn a Brown, 1999; Gutkind, 1998). Dlouhodobá stimulace těchto receptorů tedy zvyšuje růst kardiomyocytů a hladkého svalstva cév..

Lokalizace adrenergních receptorů [Upravit | upravit kód]

Presynaptické a2- a β2-adrenergní receptory hrají důležitou roli v regulaci uvolňování norepinefrinu ze sympatických zakončení. Kromě toho mohou presynaptické a2-adrenergní receptory potlačovat uvolňování dalších mediátorů z centrálních a periferních neuronů. Postsynaptické a2- a β2-adrenergní receptory se nacházejí na mnoha typech neuronů v mozku. Na periferii se postsynaptické a2-adrenergní receptory nacházejí na hladkém svalstvu cév a dalších orgánů (aktivace těchto receptorů vede ke kontrakci hladkého svalstva), lipocytech a sekrečních epiteliálních buňkách (ve střevě, ledvinách a endokrinních žlázách). Postsynaptické β2-adrenergní receptory jsou přítomny v pracovním myokardu (jejich aktivace je doprovázena pozitivním inotropním účinkem), na hladkém svalstvu cév a dalších orgánů (aktivace je doprovázena relaxací). Jak a2-, tak β2-adrenergní receptory se často nacházejí v oblastech vzdálených od adrenergních zakončení. Nejčastěji se takové extrasynaptické receptory nacházejí na hladkých svalech cév a krevních buňkách (destičky a leukocyty); mohou být aktivovány hlavně krevními katecholaminy (adrenalin).

Postsynaptické a1- a β1-adrenergní receptory se naopak v periferních orgánech obvykle nacházejí přímo v oblasti adrenergních zakončení, a proto jsou aktivovány hlavně mediátorem uvolněným z těchto zakončení. Jsou také hojné v mozku savců..

Distribuce jednotlivých podskupin a1- a a2-adrenergních receptorů (viz výše) není zcela objasněna. Pomocí fluorescenční hybridizace in situ k detekci receptorů RNA a pomocí protilátek specifických pro jednotlivé podskupiny receptorů se ukázalo, že a2A-adrenergní receptory v mozku mohou být jak presynaptické, tak postsynaptické. Tato a další data naznačují, že receptory této podskupiny hrají roli presynaptických autoreceptorů v centrálních adrenergních neuronech (Aantaa et al., 199 S; Lakhlani et al., 1997). Podobnými metodami bylo zjištěno, že α1A-adrenergní receptory převládají v hladkém svalstvu prostaty (Walden et al., 1997).

Desenzibilizace [Upravit | upravit kód]

Dlouhodobý účinek katecholaminů na tkáň je doprovázen postupným snižováním reakce na ně. Tento jev zvaný závislost, žáruvzdornost, tachyfylaxe a desenzibilizace významně omezuje trvání a účinnost katecholaminů a podobných látek (kapitola 2). Desenzibilizace je všeobecně známá, ale její mechanismy nejsou plně pochopeny. Byly podrobně studovány na příkladu β-adrenergních receptorů, jejichž aktivace vede k tvorbě cAMP.

Existují důkazy, že rozsah tkáňové reakce na katecholaminy je regulován na různých úrovních, včetně receptorů, G-proteinů, adenylátcyklázy a fosfodiesterázy. Desenzibilizace tedy může být způsobena různými mechanismy; podle toho se může projevovat různými způsoby. Někdy (zejména se změnami na úrovni receptoru) se jedná pouze o β-adrenostimulanty. Jedná se o takzvanou homologní desenzibilizaci. V jiných případech se v reakci na působení β-adrenostimulantu sníží odpověď na mnoho látek, které zvyšují syntézu cAMP spojenou s receptorem. Tato desenzibilizace se nazývá heterologní; může to být také způsobeno změnami na úrovni receptoru, ale může to ovlivnit i další stádia intracelulární signalizační kaskády.

Jedním z nejdůležitějších mechanismů pro rychlou regulaci funkce β-adrenergních receptorů je fosforylace těchto receptorů, pokud jsou stimulovány ligandem. Výsledkem je snížení citlivosti receptorů na katecholaminy. Tato fosforylace může být způsobena různými proteinovými kinázami, ale její důsledky jsou stejné - vazba receptoru na Gs-protein je nespojená a v důsledku toho klesá aktivace adenylátcyklázy..

Heterologní desenzibilizace [Upravit | upravit kód]

Jednou z proteinových kináz, které fosforylují receptory spojené s G-proteinem, je proteinová kináza A. Jak již bylo zmíněno, aktivuje se pomocí cAMP, který je produkován adenylátcyklázou; druhý je zase aktivován stimulací β-adrenergních receptorů. Proteinová kináza A tedy poskytuje negativní zpětnou vazbu: v reakci na stimulaci jsou β-adrenergní receptory fosforylované a desenzibilizovány (Hausdorff et al., 1990). Bylo prokázáno, že fosforylace β2-adrenergních receptorů probíhá v distální oblasti třetí intracelulární smyčky a v proximální oblasti intracelulární (C-terminální) domény (obr. 6.6). Heterologní desenzibilizace je způsobena fosforylací třetí oblasti intracelulární smyčky (Clark et al., 1989). Zdá se, že to mění konformaci receptoru a v důsledku toho narušuje jeho spojení s proteinem Gs.

Popis pro obr. 6.6. Místa fosforylace β2-adrenoreceptorů. Na extracelulární straně jsou uvedeny domnělé disulfidové můstky mezi dvěma extracelulárními smyčkami a v oblasti extracelulární (N-terminální) domény jsou uvedena dvě charakteristická místa glykosylace kyseliny asparagové (PR). Na cytoplazmatické straně jsou ukázána místa fosforylace proteinkinázou A a kinázovými P-adrenergními receptory. Fosforylace intracelulární (C-terminální) domény kinázou p-adrenergního receptoru vede k vazbě na p-arestinový receptor a narušení vazby receptoru na G protein. Tento mechanismus je základem homologní desenzibilizace, zatímco fosforylace proteinovou kinázou A vede k heterologní desenzibilizaci (viz text). Cikcak obrázek ukazuje palmitoyl skupinu kovalentně spojenou v p2-adrenergním receptoru s Cis341. CBA - kináza β-adrenoreceptorů, PKA - proteinová kináza A. Collins et al., 1992.

Homologní desenzibilizace [Upravit | upravit kód]

Speciální proteinová kináza, β-adrenergní receptorová kináza, fosforyluje pouze tyto receptory a pouze v případě, že je s nimi spojen stimulant (Benovic et al., 1986). Ukázalo se, že patří do rodiny nejméně šesti receptorových kináz spojených s G-proteiny. Tyto kinázy, které tvoří rodinu receptorů kináz spojených s G-proteinem (GRK), fosforylují, a tím regulují funkci mnoha receptorů této rodiny. Protože kinázy rodiny GRK působí pouze na aktivované receptory spojené se stimulanty, poskytují homologní - ligandově specifickou - desenzibilizaci. Struktura všech kináz rodiny GRK je podobná (Krupnick a Benovic, 1998; Pitcher et al., 1998). Příkladem takových kináz je kináza GRK1, dříve nazývaná rhodopsinová kináza. Tento enzym reguluje funkci fotoreceptorového proteinu rhodopsinu. Kináza GRK1 se nachází převážně v tyčinkách a čípcích a například kináza GRK2 se nachází v široké škále buněk. Pro skutečnou lenost je GRKI kináza jedinou kinázou této rodiny, pro kterou byl založen substrát (rhodopsin); pro zbytek kináz rodiny GRK nebyla nalezena žádná jasná asociace s jedním nebo jiným receptorem. Β-adrenoreceptory aktivované stimulanty interagují s proteinem Gs a způsobují jeho rozpad na podjednotku a a komplex Py (kapitola 2). Ten zůstává fixován na buněčné membráně pomocí lipidového (geranyl-geranylového) zbytku a současně zjevně podporuje vazbu na membránu kinázy β-adrenergního receptoru (kináza GRK I) nebo stabilizuje tuto vazbu. To zajišťuje fosforylaci stimulantem spojeného a aktivovaného β-adrenergního receptoru, která se vyskytuje v oblasti více serinových zbytků poblíž C-terminálního fragmentu (obr. 6.6).

Doména, která váže komplex Ru, je také přítomna v kináze GRK3. Kinázy GRK4 a GRK6 obsahují zbytek kyseliny palmitové a kináza GRK5 obsahuje dvě hlavní domény vázající fosfolipidy (Krupnick a Benovic, 1998). Kinázy z rodiny GRK fosforylují mnoho dalších receptorů spřažených s G-proteinem (včetně adrenergních receptorů a1A a a2A, trombinových receptorů, angiotensinových receptorů) a některých dalších proteinů. Inhibitory kináz rodiny GRK mohou snížit závažnost desenzibilizace a nadměrná exprese kináz rodiny GRK v kardiomyocytech snižuje jejich reakci na β-adrenostimulanty (Koch et al., 1995). Je zajímavé, že pokles této odpovědi je běžný při srdečním selhání a existují důkazy, že tito pacienti mají zvýšenou expresi kináz rodiny GRK v myokardu (Lingerer et al. 1993)..

Zatímco fosforylace receptoru spřaženého s G-proteinem pomocí proteinkinázy A přímo vede k desenzibilizaci, samotná fosforylace kinázami rodiny GRK je zjevně nedostatečná. Předpokládá se, že by měla existovat další reakce, při které se určitý protein kombinuje s fosforylovaným receptorem a alosterickou modifikací blokuje jeho interakci s G-proteinem. Ve skutečnosti mluvíme o celé rodině proteinů, které působí podobným způsobem na mnoha receptorech (Krupnick a Benovic, 1998; Lefkowitz, 1998). V případě receptorů spojených s G-proteiny se tento protein nazývá p-arestin (z angličtiny aretace - zadržení, zastavení) a v případě fotoreceptorových buněk jednoduše arestin. Fosforylace receptoru dramaticky urychluje jeho vazbu na aestestiny. Tato vazba hraje rozhodující roli při regulaci buněčných odpovědí na aktivaci receptoru..

Kromě toho působení na receptory stimulantů způsobuje rychlou (během několika minut) reverzibilní internalizaci receptorů a pomalejší (během několika hodin) jejich počet. Význam internalizace není zcela jasný. Existují důkazy, že v některých hraje roli (Daaka et al., 1998), ale ne ve všech případech stimulace proteinových kináz aktivovaných mitogenem v reakci na aktivaci receptorů spojených s G-proteinem (Schramm a Limbird, 1999; Pierce et al., 2000). Z kvantitativního hlediska může být význam internalizace pro desenzibilizaci malý, zejména proto, že v mnoha buňkách dochází ve fázích mezi aktivací β-adrenergního receptoru a konečnými reakcemi efektorových proteinů k významnému zvýšení signálu. Existují nicméně důkazy, že během internalizace mohou být receptory defosforylovány a obnovena jejich citlivost na stimulanty. Snížení počtu receptorů vede k dlouhodobé desenzibilizaci. Není pochyb o tom, že je zprostředkována několika mechanismy, včetně změn rychlosti obratu receptorů, transkripce jejich genů a stability jejich mRNA. Tyto procesy jsou složité a nejsou plně pochopeny (Collins et al., 1992).

Existují důkazy o internalizaci a snížení počtu a2-adrenergních receptorů, i když se tyto procesy mezi jejich podskupinami velmi liší (Saunders a Limbird, 1999; Heck a Bylund, 1998). Řada studií navíc zjistila internalizaci a fosforylaci po aktivaci stimulantem a α-adrenergními receptory (Wang et al., 1997; Diviani et al., 1997; Garcia-Sainz et al., 2000)..

Více Informací O Tachykardie

1. Co je lipidóza? 2. O dědičných leukodystrofií 3. Příčiny 4. Frekvence výskytu 5. Kurz 6. Diagnostika 7. Klinický obraz 8. O terapii 9.

Celkový protein v krevním séru je celková koncentrace albuminu a globulinů kapalné složky krve, vyjádřená kvantitativně. Tento indikátor se měří v gramech / litr..

Nosení plodu ženou je doprovázeno stresujícím stavem těla, který během těhotenství často způsobuje vysoký krevní tlak.

Je velmi důležité sledovat zdraví vašeho dítěte pravidelnými krevními testy. Všechny ukazatele by měly být v určitých mezích, odchylky mohou vypovídat o stále nepozorovatelných zánětlivých procesech.

StimulaceLokalizacebronchiální svaly
velké tepnykřeč (+)
arteriolykřeč (++)
venulykřeč (+++)
myometrium
duhovka
měchýř
slezina
žírné buňky
krevní destičkymyokard
tuková tkáň
ledvinybronchiální svaly
arterioly
kosterní sval
játra
myometrium
Slinivka břišní
žírné buňky