Farmakologická skupina - antagonisté receptoru pro angiotenzin II (AT₁-podtyp)

Podskupinové léky jsou vyloučeny. Umožnit

Popis

Antagonisté receptoru angiotenzinu II nebo blokátory AT₁-receptory - jedna z nových skupin antihypertenziv. Kombinuje léky, které modulují fungování systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) prostřednictvím interakce s receptory angiotensinu..

RAAS hraje důležitou roli v regulaci krevního tlaku, patogenezi arteriální hypertenze a chronického srdečního selhání (CHF), stejně jako v řadě dalších onemocnění. Angiotensiny (z angio - vaskulární a tenzio - napětí) jsou peptidy vytvářené v těle z angiotensinogenu, což je glykoprotein (alfa₂-globulin) krevní plazmy syntetizované v játrech. Pod vlivem reninu (enzymu vytvářeného v juxtaglomerulárním aparátu ledvin) se polypeptid angiotensinogenu, který nemá presorickou aktivitu, hydrolyzuje za vzniku angiotensinu I, biologicky neaktivního dekapeptidu, který snadno podléhá dalším transformacím. Působením enzymu konvertujícího angiotensin (ACE), který se tvoří v plicích, se angiotensin I přeměňuje na oktapeptid - angiotensin II, což je vysoce aktivní endogenní presorická sloučenina.

Angiotensin II je hlavním efektorovým peptidem RAAS. Má silný vazokonstrikční účinek, zvyšuje OPSS, způsobuje rychlé zvýšení krevního tlaku. Kromě toho stimuluje sekreci aldosteronu a ve vysokých koncentracích zvyšuje sekreci antidiuretického hormonu (zvýšená reabsorpce sodíku a vody, hypervolemie) a způsobuje sympatickou aktivaci. Všechny tyto účinky přispívají k rozvoji hypertenze..

Angiotensin II se rychle metabolizuje (poločas - 12 minut) za účasti aminopeptidázy A za vzniku angiotensinu III a poté pod vlivem aminopeptidázy N - angiotensinu IV, které mají biologickou aktivitu. Angiotensin III stimuluje produkci aldosteronu nadledvinami, má pozitivní inotropní aktivitu. Angiotensin IV, pravděpodobně zapojený do regulace hemostázy.

Je známo, že kromě RAAS systémového průtoku krve, jehož aktivace vede ke krátkodobým účinkům (včetně vazokonstrikce, zvýšeného krevního tlaku, sekrece aldosteronu), existují RAAS v různých orgánech a tkáních, vč. v srdci, ledvinách, mozku, cévách. Zvýšená aktivita tkáňového RAAS určuje dlouhodobé účinky angiotensinu II, které se projevují strukturálními a funkčními změnami v cílových orgánech a vedou k rozvoji takových patologických procesů, jako je hypertrofie myokardu, myofibróza, aterosklerotické vaskulární léze mozku, poškození ledvin atd..

Nyní se ukázalo, že u lidí, kromě ACE-dependentní dráhy pro přeměnu angiotensinu I na angiotensin II, existují alternativní cesty zahrnující chymasy, katepsin G, tonin a další serinové proteázy. Chymasy nebo proteázy podobné chymotrypsinu jsou glykoproteiny s molekulovou hmotností asi 30 000. Chymasy mají vysokou specificitu pro angiotensin I. V různých orgánech a tkáních převažují buď ACE-dependentní, nebo alternativní cesty tvorby angiotensinu II. Tak byly v tkáni lidského myokardu nalezeny srdeční serinová proteáza, její DNA a mRNA. Největší množství tohoto enzymu je navíc obsaženo v myokardu levé komory, kde chymázová dráha představuje více než 80%. Chemázově závislá tvorba angiotensinu II převažuje v intersticiu myokardu, adventicii a vaskulárním médiu, zatímco ACE-dependentní - v krevní plazmě.

Angiotensin II může být také vytvořen přímo z angiotensinogenu reakcemi katalyzovanými aktivátorem tkáňového plazminogenu, toninem, katepsinem G atd..

Předpokládá se, že aktivace alternativních cest pro tvorbu angiotensinu II hraje důležitou roli v procesech kardiovaskulární remodelace..

Fyziologické účinky angiotensinu II, stejně jako jiných biologicky aktivních angiotensinů, jsou realizovány na buněčné úrovni prostřednictvím specifických receptorů angiotensinu.

Dosud byla zjištěna existence několika podtypů receptorů pro angiotensin: AT₁, V₂, V₃ a AT₄ atd.

U lidí byly identifikovány a plně studovány dva podtypy membránově vázaných receptorů angiotensinu II vázaných na G-protein - podtypy AT₁ a AT₂.

V₁-receptory jsou lokalizovány v různých orgánech a tkáních, hlavně v hladkém svalstvu cév, srdce, jater, kůry nadledvin, ledvin, plic, v některých oblastech mozku.

Většina fyziologických účinků angiotensinu II, včetně nežádoucích, je zprostředkována AT₁-receptory:

- arteriální vazokonstrikce, vč. vazokonstrikce arteriol renálních glomerulů (zejména eferentních), zvýšený hydraulický tlak v renálních glomerulách,

- zvýšená reabsorpce sodíku v proximálních renálních tubulech,

- sekrece aldosteronu kůrou nadledvin,

- sekrece vazopresinu, endotelinu-1,

- zvýšené uvolňování norepinefrinu ze sympatických nervových zakončení, aktivace sympaticko-adrenálního systému,

- proliferace buněk hladkého svalstva cév, hyperplazie intimy, hypertrofie kardiomyocytů, stimulace procesů remodelace cév a srdce.

U arteriální hypertenze na pozadí nadměrné aktivace RAAS zprostředkována AT₁-receptorové účinky angiotensinu II přímo nebo nepřímo přispívají ke zvýšení krevního tlaku. Stimulace těchto receptorů je navíc doprovázena škodlivým účinkem angiotensinu II na kardiovaskulární systém, včetně rozvoje hypertrofie myokardu, zesílení arteriálních stěn atd..

Účinky angiotensinu II zprostředkované AT₂-receptory byly objeveny až v posledních letech.

Velké množství AT₂-receptory nalezené ve tkáních plodu (včetně mozku). V postnatálním období počet AT₂-receptory v lidských tkáních klesá. Experimentální studie, zejména u myší, u kterých byl narušen gen kódující AT₂-receptory, navrhují jejich účast na procesech růstu a zrání, včetně buněčné proliferace a diferenciace, vývoje embryonálních tkání, jakož i formování průzkumného chování.

V₂-receptory se nacházejí v srdci, cévách, nadledvinách, ledvinách, některých oblastech mozku, reprodukčních orgánech, vč. v děloze, atresovaných folikulech vaječníků, stejně jako v kožních ranách. Ukazuje se, že počet AT₂-receptory se mohou zvyšovat při poškození tkáně (včetně krevních cév), infarktu myokardu, srdečním selhání. Předpokládá se, že tyto receptory mohou být zapojeny do procesů regenerace tkání a programované buněčné smrti (apoptózy).

Nedávné studie ukazují, že kardiovaskulární účinky angiotensinu II zprostředkované AT₂-receptory, na rozdíl od účinků způsobených excitací AT₁-receptory a jsou relativně slabě exprimovány. AT stimulace₂-receptory doprovázené vazodilatací, inhibice buněčného růstu, vč. potlačení buněčné proliferace (buňky endotelu a hladkého svalstva cévní stěny, fibroblasty atd.), inhibice hypertrofie kardiomyocytů.

Fyziologická úloha receptorů angiotenzinu II typu II (AT₂) u lidí a jejich vztah s kardiovaskulární homeostázou není v současné době plně objasněn.

Byli syntetizováni vysoce selektivní AT antagonisté₂-receptory (CGP 42112A, PD 123177, PD 123319), které se používají při experimentálních studiích RAAS.

Ostatní receptory angiotensinu a jejich role u lidí a zvířat jsou špatně pochopeny..

Podtypy AT byly izolovány z buněčné kultury krysího mesangia₁-receptory - AT_1a a AT_1b, lišící se afinitou k peptidovým agonistům angiotensinu II (tyto podtypy nebyly u lidí nalezeny). AT izolován z placenty potkanů_{1 s}-podtyp receptorů, jejichž fyziologická role zatím není jasná.

V₃-receptory s afinitou k angiotensinu II se nacházejí na membránách neuronů, jejich funkce není známa. V₄-receptory se nacházejí na endoteliálních buňkách. Interakcí s těmito receptory angiotensin IV stimuluje uvolňování inhibitoru aktivátoru plazminogenu typu 1 z endotelu. V₄-receptory se také nacházejí na membránách neuronů, vč. v hypotalamu, pravděpodobně v mozku, zprostředkovávají kognitivní funkce. Tropicita do AT₄-receptory, kromě angiotensinu IV, také angiotensin III.

Dlouhodobé studie RAAS odhalily nejen důležitost tohoto systému při regulaci homeostázy, při rozvoji kardiovaskulární patologie, vlivu na funkce cílových orgánů, z nichž nejdůležitější jsou srdce, cévy, ledviny a mozek, ale také vedly k výrobě léků, záměrně působící na jednotlivé odkazy RAAS.

Vědeckým základem pro tvorbu léků, které působí blokováním receptorů angiotensinu, bylo studium inhibitorů angiotensinu II. Experimentální studie ukazují, že antagonisté angiotensinu II, kteří jsou schopni blokovat jeho tvorbu nebo působení, a tím snižovat aktivitu RAAS, jsou inhibitory tvorby angiotensinogenu, inhibitory syntézy reninu, inhibitory tvorby nebo aktivity ACE, protilátky, antagonisté receptorů angiotensinu, včetně syntetických nepeptidových sloučenin konkrétně blokující protilátky₁-receptory atd..

Prvním blokátorem receptorů pro angiotensin II, zavedeným do terapeutické praxe v roce 1971, byl saralazin, peptidová sloučenina podobné struktury jako angiotensin II. Saralazin blokoval presorický účinek angiotensinu II a snižoval tonus periferních cév, snižoval obsah aldosteronu v plazmě a snižoval krevní tlak. V polovině 70. let však zkušenosti s užíváním saralazinu ukázaly, že má vlastnosti částečného agonisty a v některých případech přináší špatně předvídatelný účinek (ve formě nadměrné hypotenze nebo hypertenze). Zároveň se dobrý hypotenzní účinek projevil v podmínkách spojených s vysokou hladinou reninu, zatímco na pozadí nízké hladiny angiotensinu II nebo s rychlou injekcí krevního tlaku se zvýšil. Vzhledem k přítomnosti agonistických vlastností, jakož i vzhledem ke složitosti syntézy a potřebě parenterálního podání se saralazinu v praxi nedostalo širokého využití..

Na počátku 90. let byl syntetizován první nepeptidový selektivní antagonista AT₁-receptor, účinný při orálním podání - losartan, který je v praxi používán jako antihypertenzivum.

V současné době se ve světové lékařské praxi používá nebo prochází klinickými zkouškami několik syntetických nepeptidových selektivních protilátek.₁-blokátory - valsartan, irbesartan, kandesartan, losartan, telmisartan, eprosartan, olmesartan medoxomil, azilsartan medoxomil, zolarsartan, tazosartan (zolarsartan a tazosartan dosud nejsou v Rusku registrovány).

Existuje několik klasifikací antagonistů receptoru pro angiotensin II: podle chemické struktury, farmakokinetických charakteristik, mechanismu vazby na receptory atd..

Chemickou strukturou nepeptidové AT blokátory₁-receptory lze rozdělit do 3 hlavních skupin:

- bifenylové deriváty tetrazolu: losartan, irbesartan, kandesartan, valsartan, tazosartan;

- bifenylové netetrazolové sloučeniny - telmisartan;

- nefenyl-netetrazolové sloučeniny - eprosartan.

Přítomností farmakologické aktivity, AT blokátory₁-receptory se dělí na aktivní lékové formy a proléčiva. Samotné valsartan, irbesartan, telmisartan, eprosartan mají tedy farmakologickou aktivitu, zatímco kandesartan cilexetil je aktivní až po metabolických transformacích v játrech.

Kromě toho AT₁-blokátory se liší v závislosti na přítomnosti nebo nepřítomnosti aktivních metabolitů. Aktivní metabolity se nacházejí v losartanu a tazosartanu. Například aktivní metabolit losartanu, EXP-3174, má silnější a dlouhodobější účinek než losartan (pokud jde o farmakologickou aktivitu, EXP-3174 převyšuje losartan 10–40krát).

Mechanismem vazby na receptory, AT blokátory₁-receptory (stejně jako jejich aktivní metabolity) se dělí na kompetitivní a nekompetitivní antagonisty angiotensinu II. Losartan a eprosartan se tedy reverzibilně vážou na AT₁-receptory a jsou kompetitivními antagonisty (tj. za určitých podmínek, například se zvýšením hladiny angiotensinu II v reakci na pokles BCC, mohou být vytěsněny z vazebných míst), zatímco valsartan, irbesartan, kandesartan, telmisartan, stejně jako aktivní metabolit losartanu EXP -3174 působí jako nekompetitivní antagonisté a nevratně se váží na receptory.

Farmakologický účinek látek této skupiny je způsoben eliminací kardiovaskulárních účinků angiotensinu II, vč. vazopresor.

Předpokládá se, že antihypertenzní účinek a další farmakologické účinky antagonistů receptoru pro angiotensin II jsou realizovány několika způsoby (jedním přímým a několika nepřímými).

Hlavní mechanismus účinku léků v této skupině je spojen s blokádou AT₁-receptory. Všichni jsou vysoce selektivní AT antagonisté.₁-receptory. Bylo prokázáno, že jejich afinita k AT₁- převyšuje AT₂-receptory faktorem tisíc: pro losartan a eprosartan - více než 1000krát, telmisartan - více než 3 tisíce, irbesartan - 8,5 tisíce, aktivní metabolit losartanu EXP-3174 a kandesartan - 10 tisíc, olmesartan - 12, 5 tisíc, valsartan - 20 tisíckrát.

AT blokáda₁-Receptory zabraňují rozvoji účinků angiotensinu II zprostředkovaných těmito receptory, což brání nepříznivému účinku angiotensinu II na cévní tonus a je doprovázeno snížením zvýšeného krevního tlaku. Dlouhodobé užívání těchto léků vede k oslabení proliferativních účinků angiotensinu II na buňky hladkého svalstva cév, mezangiální buňky, fibroblasty, snížení hypertrofie kardiomyocytů atd..

Je známo, že AT₁-receptory buněk juxtaglomerulárního aparátu ledvin se podílejí na regulaci uvolňování reninu (podle principu negativní zpětné vazby). AT blokáda₁-receptory způsobují kompenzační zvýšení aktivity reninu, zvýšení produkce angiotensinu I, angiotensinu II atd..

V podmínkách zvýšeného obsahu angiotensinu II na pozadí blokády AT₁-receptory, projevují se ochranné vlastnosti tohoto peptidu, které jsou realizovány stimulací AT₂-receptory a vyjádřeno vazodilatací, zpomalením proliferačních procesů atd..

Kromě toho na pozadí zvýšené hladiny angiotensinů I a II dochází k tvorbě angiotensinu- (1-7). Angiotensin- (1-7) se tvoří z angiotensinu I působením neutrální endopeptidázy a z angiotensinu II působením prolylendopeptidázy a je dalším efektorovým peptidem RAAS, který má vazodilatační a natriuretické účinky. Účinky angiotensinu- (1-7) jsou zprostředkovány prostřednictvím tzv. Dosud nezjištěného AT_X receptory.

Nedávné studie endoteliální dysfunkce u hypertenze naznačují, že kardiovaskulární účinky blokátorů receptorů pro angiotensin mohou také souviset s endoteliální modulací a účinky na produkci oxidu dusnatého (NO). Získaná experimentální data a výsledky jednotlivých klinických studií jsou dost protichůdné. Možná na pozadí blokády AT₁-receptory, zvyšuje syntézu závislou na endotelu a uvolňování oxidu dusnatého, což podporuje vazodilataci, snížení agregace krevních destiček a snížení buněčné proliferace.

Specifická blokáda AT₁-receptory umožňují výrazný antihypertenzní a organoprotektivní účinek. Na pozadí blokády AT₁-receptory, je potlačen nepříznivý účinek angiotensinu II (a angiotensinu III, který má afinitu k receptorům angiotensinu II) na kardiovaskulární systém a pravděpodobně se projevuje jeho ochranný účinek (stimulací AT₂-receptory) a působení angiotensinu- (1-7) se vyvíjí stimulací AT_X -receptory. Všechny tyto účinky přispívají k vazodilataci a oslabení proliferačního působení angiotensinu II na vaskulární a srdeční buňky..

AT antagonisté₁-receptory mohou pronikat hematoencefalickou bariérou a inhibovat aktivitu mediátorových procesů v sympatickém nervovém systému. Blokování presynaptických AT₁-receptory sympatických neuronů v centrálním nervovém systému, inhibují uvolňování noradrenalinu a snižují stimulaci adrenergních receptorů hladkého svalstva cév, což vede k vazodilataci. Experimentální studie ukazují, že tento další mechanismus vazodilatačního působení je pro eprosartan charakterističtější. Údaje o účinku losartanu, irbesartanu, valsartanu atd. Na sympatický nervový systém (které se projevily při dávkách převyšujících terapeutické dávky) jsou velmi rozporuplné.

Všechny blokátory AT receptorů₁ působí postupně, antihypertenzní účinek se vyvíjí hladce, během několika hodin po podání jedné dávky a trvá až 24 hodin. Při pravidelném užívání se výrazného terapeutického účinku obvykle dosáhne po 2–4 týdnech (až 6 týdnech) léčby.

Díky vlastnostem farmakokinetiky této skupiny léčiv je jejich použití u pacientů pohodlné. Tyto léky lze užívat s jídlem nebo bez jídla. Jedna dávka stačí k zajištění dobrého hypotenzního účinku během dne. Jsou stejně účinné u pacientů různého pohlaví a věku, včetně pacientů starších 65 let.

Klinické studie ukazují, že všechny blokátory receptoru pro angiotensin mají vysoký antihypertenzní a výrazný organoprotektivní účinek, dobrou toleranci. To umožňuje jejich použití spolu s dalšími antihypertenzivy k léčbě pacientů s kardiovaskulární patologií..

Hlavní indikací pro klinické použití blokátorů receptoru pro angiotensin II je léčba arteriální hypertenze různé závažnosti. Možná monoterapie (pro mírnou arteriální hypertenzi) nebo v kombinaci s jinými antihypertenzivy (pro středně těžké a těžké formy).

V současné době se podle doporučení WHO / IOG (Mezinárodní společnost pro hypertenzi) upřednostňuje kombinovaná léčba. Nejracionálnější pro antagonisty receptoru pro angiotensin II je jejich kombinace s thiazidovými diuretiky. Přidání diuretika v nízkých dávkách (např. 12,5 mg hydrochlorothiazidu) může zlepšit účinnost léčby, jak dokazují výsledky randomizovaných multicentrických studií. Byly vytvořeny přípravky, které obsahují tuto kombinaci - Gizaar (losartan + hydrochlorothiazid), Co-diovan (valsartan + hydrochlorothiazid), Coaprovel (irbesartan + hydrochlorothiazid), Atakand Plus (kandesartan + hydrochlorothiazid) (telicardis + hydrochlorothiazid), Micardis Plus.

Řada multicentrických studií (ELITE, ELITE II, Val-HeFT atd.) Prokázala účinnost použití některých AT antagonistů₁-receptory v CHF. Výsledky těchto studií jsou nejednoznačné, ale obecně naznačují vysokou účinnost a lepší toleranci (ve srovnání s ACE inhibitory).

Výsledky experimentálních a klinických studií naznačují, že blokátory AT receptorů₁-podtyp nejenže předchází procesům kardiovaskulární remodelace, ale také způsobuje reverzní vývoj hypertrofie levé komory (LVH). Zejména bylo prokázáno, že při dlouhodobé léčbě losartanem vykazovali pacienti tendenci ke zmenšení velikosti levé komory během systoly a diastoly, ke zvýšení kontraktility myokardu. U pacientů s arteriální hypertenzí byla při dlouhodobém užívání valsartanu a eprosartanu pozorována regrese LVH. Některé blokátory receptorů podtypu AT₁ našel schopnost zlepšit funkci ledvin, vč. s diabetickou nefropatií, stejně jako indikátory centrální hemodynamiky v CHF. Klinických pozorování účinků těchto látek na cílové orgány je zatím málo, ale výzkum v této oblasti aktivně pokračuje..

Kontraindikace užívání blokátorů angiotenzinu AT₁-receptory jsou individuální přecitlivělost, těhotenství, kojení.

Údaje získané při pokusech na zvířatech naznačují, že látky, které mají přímý účinek na RAAS, mohou způsobit poškození plodu, smrt plodu a novorozence. Obzvláště nebezpečný je účinek na plod ve II. A III. Trimestru těhotenství, protože možný vývoj hypotenze, hypoplázie lebky, anurie, selhání ledvin a úmrtí plodu. Přímé náznaky vzniku těchto vad při užívání blokátorů AT₁-neexistují žádné receptory, ale prostředky této skupiny by neměly být používány během těhotenství a pokud je během léčby zjištěno těhotenství, měly by být přerušeny.

Neexistují žádné informace o schopnosti blokátorů AT₁-receptory pronikají do mateřského mléka žen. Při pokusech na zvířatech však bylo zjištěno, že pronikají do mléka kojících potkanů ​​(významné koncentrace nejen samotných látek, ale také jejich aktivních metabolitů se nacházejí v mléce potkanů). V tomto ohledu AT blokátory₁-receptory se u kojících žen nepoužívají, a pokud je léčba pro matku nezbytná, kojení se zastaví.

Měli byste se zdržet používání těchto léků v pediatrické praxi, protože bezpečnost a účinnost jejich použití u dětí nebyla stanovena..

Pro terapii antagonisty AT₁ angiotensinové receptory, existuje řada omezení. Opatrnost je nutná u pacientů se sníženým BCC a / nebo hyponatremií (během léčby diuretiky, omezení příjmu solí dietou, průjem, zvracení), stejně jako u pacientů na hemodialýze, protože je možný rozvoj symptomatické hypotenze. U pacientů s renovaskulární hypertenzí v důsledku bilaterální stenózy renální arterie nebo stenózy renální arterie solitární ledviny je nutné posoudit poměr rizika a prospěchu. nadměrná inhibice RAAS v těchto případech zvyšuje riziko těžké hypotenze a selhání ledvin. Mělo by se používat s opatrností při aortální nebo mitrální stenóze, obstrukční hypertrofické kardiomyopatii. Na pozadí zhoršené funkce ledvin je nutné sledovat hladinu draslíku a kreatininu v séru. Nedoporučuje se u pacientů s primárním hyperaldosteronismem, protože v tomto případě jsou léky, které inhibují RAAS, neúčinné. Nejsou k dispozici dostatečné údaje o použití u pacientů se závažným onemocněním jater (například s cirhózou).

Doposud hlášené nežádoucí účinky antagonistů receptoru pro angiotensin II jsou obvykle mírné, přechodné a zřídka vyžadují přerušení léčby. Celkový výskyt nežádoucích účinků je srovnatelný s placebem, o čemž svědčí výsledky placebem kontrolovaných studií. Nejběžnějšími nepříznivými účinky jsou bolest hlavy, závratě, celková slabost atd. Antagonisté receptoru pro angiotensin nemají přímý vliv na metabolismus bradykininu, látky P, jiných peptidů a v důsledku toho nezpůsobují suchý kašel, který se často vyskytuje během léčby ACE inhibitory..

Při užívání léků této skupiny neexistuje žádný účinek hypotenze první dávky, ke kterému dochází při užívání ACE inhibitorů, a náhlé zrušení není doprovázeno rozvojem rebound hypertenze.

Výsledky multicentrických placebem kontrolovaných studií ukazují vysokou účinnost a dobrou toleranci AT antagonistů₁-receptory angiotensinu II. Jejich použití je však zatím omezeno nedostatkem údajů o dlouhodobých účincích jejich používání. Podle odborníků WHO / MTF je jejich použití k léčbě arteriální hypertenze vhodné v případě intolerance na ACE inhibitory, zejména v případě indikace kašle způsobeného ACE inhibitory v anamnéze..

Probíhá řada klinických studií, vč. a multicentrum, věnovaný studiu účinnosti a bezpečnosti užívání antagonistů receptoru angiotensinu II, jejich vlivu na úmrtnost, trvání a kvalitu života pacientů a ve srovnání s antihypertenzivy a jinými léky při léčbě arteriální hypertenze, chronického srdečního selhání, aterosklerózy atd..

Blokátory receptoru pro angiotensin: seznam nejlepších léků a jejich mechanismus účinku

Systém renin-angiotensin-aldosteron (RAAS) je zodpovědný za udržování normálního krevního tlaku v těle. Reguluje objem krve čerpané srdečním svalem. Když se tedy ukazatele krevního tlaku odchylují od normy, často se používají farmakologické léky, které ovlivňují tento složitý řetězec biochemických reakcí.

Mezi tyto léky patří skupina běžná v kardiologii a terapii - blokátory receptorů pro angiotensin. Užívání pilulek tohoto typu vám umožní brzy snížit krevní tlak, snížit zátěž srdce a zabránit nebezpečným zdravotním následkům.

Mechanismus účinku

Základem práce léků v této skupině je blokování určité složky přirozené fyziologické aktivity těla. Nejprve stojí za to říci pár slov o tom, jak stoupá krevní tlak..

Celá skupina specifických látek v lidském těle je zodpovědná za cévní tonus, jeho regulaci a podle toho ukazatele krevního tlaku: kortizol, hormony kůry nadledvin, aldosteron a angiotensin-2.

Ten má nejvýraznější účinek. Když tato sloučenina ovlivňuje cévy, stěny zesílí. Zužují a mění lumen tepen těla. Nakonec tlak roste, začnou skoky indikátoru.

Sartany jsou blokátory receptorů pro angiotensin, tj. Speciální vlákna, která se nacházejí ve vaskulárních strukturách a jsou zodpovědná za vnímání signálů. Ty, které jsou stimulovány v důsledku vlivu látky během její výroby.

Klíčovým rozdílem mezi mechanismem účinku sartanů a podobných ACE inhibitorů je blokování závěrečné fáze reakce - tělo prostě nevnímá signály z účinku angiotensinu na cévy, křeče nedochází, tlak zůstává normální.

Pokud jde o ACE inhibitory, snižují samotnou rychlost syntézy látky, její koncentrace se snižuje, což vede k normalizaci krevního tlaku.

Nelze jednoznačně říci, které léky jsou lepší. Závisí na situaci, toleranci vůči drogám a řadě dalších subjektivních faktorů.

Receptory angiotenzinu II

Hlavní účinky angiotensinu II spočívají v jeho interakci se specifickými buněčnými receptory. V současné době bylo identifikováno několik typů a podtypů receptorů angiotensinu: AT1, AT2, AT3 a AT4. U lidí se nacházejí pouze receptory AT1, - a AT2. První typ receptoru je rozdělen na dva podtypy - AT1A a AT1B. Dříve se věřilo, že podtypy AT1A a AT2B jsou dostupné pouze u zvířat, ale nyní jsou identifikovány u lidí. Funkce těchto izoforem nejsou zcela jasné. Receptory AT1A převládají v buňkách hladkého svalstva cév, srdci, plicích, vaječnících a hypotalamu. Převaha receptorů AT1A ve vaskulárních hladkých svalech naznačuje jejich roli v procesech vazokonstrikce. Vzhledem k tomu, že receptory AT1B převládají v nadledvinách, děloze, přední hypofýze, lze předpokládat, že se účastní procesů hormonální regulace. Předpokládá se přítomnost AT1C, podtypu receptorů u hlodavců, ale jejich přesná lokalizace nebyla stanovena.

Je známo, že všechny kardiovaskulární a extrakardiální účinky angiotensinu II jsou zprostředkovány převážně prostřednictvím AT1 receptorů.

Nacházejí se v tkáních srdce, jater, mozku, ledvin, nadledvin, dělohy, buněk endotelu a hladkého svalstva, fibroblastů, makrofágů, periferních sympatických nervů, v systému srdečního vedení.

Účinky angiotensinu II zprostředkované receptory AT1 a AT2

O receptorech AT2 je známo mnohem méně než o receptorech AT1. Receptor AT2 byl poprvé klonován v roce 1993 a byla stanovena jeho lokalizace na X chromozomu. V dospělém těle jsou receptory AT2 přítomny ve vysokých koncentracích v dřeni nadledvin, v děloze a vaječnících; nacházejí se také ve vaskulárním endotelu, srdci a různých oblastech mozku. V embryonálních tkáních jsou receptory AT2 zastoupeny mnohem častěji než u dospělých a převládají v nich. Brzy po narození je AT2 receptor „vypnut“ a aktivován za určitých patologických stavů, jako je ischemie myokardu, srdeční selhání a poškození cév. Skutečnost, že receptory AT2 jsou nejčastěji zastoupeny ve tkáních plodu a jejich koncentrace prudce klesá v prvních týdnech po narození, naznačuje jejich roli v procesech spojených s růstem, diferenciací a vývojem buněk..

Předpokládá se, že receptory AT2 zprostředkovávají apoptózu - programovanou buněčnou smrt, což je přirozený důsledek procesů její diferenciace a vývoje. Díky tomu má stimulace receptorů AT2 antiproliferativní účinek..

Receptory AT2 jsou považovány za fyziologickou protiváhu k receptorům AT1. Zjevně regulují růst zprostředkovaný receptory AT1 nebo jinými růstovými faktory a také vyvažují vazokonstrikční účinek stimulace receptoru AT1..

Předpokládá se, že hlavním mechanismem vazodilatace při stimulaci receptorů AT2 je tvorba oxidu dusnatého (NO) vaskulárním endotelem..

Indikace pro použití

Indikace pro použití blokátorů receptoru pro angiotensin-2 (zkráceně ARB) jsou zřejmé, určují je srdeční změny v těle.

Mezi konkrétní důvody použití patří:

Arteriální hypertenze

Sartany jsou zpravidla předepisovány počínaje druhou fází GB a později. Jedná se o poměrně těžké léky, mají výrazný účinek, proto se nepoužívají u pacientů v počáteční fázi patologického procesu. Protože je možné příliš závažné snížení indikátoru krevního tlaku. Není to o nic méně nebezpečné.

Otázku účelnosti je třeba vyřešit na základě objektivních diagnostických údajů..

Substituční terapie, pokud není možné použít ACE inhibitor

Navzdory skutečnosti, že tyto fondy mají podobný konečný výsledek, mají zásadně odlišnou chemickou strukturu..

Podobný efekt založený na neidentické struktuře lze využít ve prospěch. Například když pacient kvůli vlastnostem imunity není schopen tolerovat léky, jako jsou inhibitory ACE.

Další důležitý bod se týká neúčinnosti této skupiny léčivých přípravků. V případě rezistence patologického procesu má smysl předepisovat léky blízké globální klasifikaci. Sartany jsou to pravé pro komplexní terapii.

Léky tohoto typu jsou vhodné pro korekci primární, esenciální i sekundární renovaskulární hypertenze..

V druhém případě je také nutné odstranit hlavní příčinu odchylky..

Chronické srdeční selhání

Poruchy tohoto druhu mají ischemický původ. Myokard přijímá méně živin a kyslíku.

Výsledkem je rychlý nárůst CHF v důsledku částečné smrti buněk. Není to ještě infarkt, ale není to daleko od okamžiku kritického stavu.

Sartany v systému s jinými léky snižují pravděpodobnost negativního jevu. Ačkoli nikdo neposkytuje 100% záruku, musíte být systematicky kontrolováni pod dohledem kardiologa. Abyste nezmeškali okamžik dekompenzace, upravte průběh terapie.

Tendence k poškození cílových orgánů

Primárně sítnice oka. V důsledku dlouhého průběhu arteriální hypertenze se objevují ložiska dystrofie. Chybí krev, živiny a sítnice začíná ztenčovat. Možné jsou slzy a porušení typu oddělení.

To není vtip. Pravděpodobně úplné zmizení schopnosti vidět.

Sartany mají funkci ochránců, to znamená látek, které chrání buňky před zničením.

Sítnice oka se nemění ani pod vlivem krátkých období nedostatečné výživy a dýchání. ACE inhibitory mají stejný účinek..

Zlepšení přežití pacientů s předchozím infarktem

Blokátory receptorů pro angiotenzin II urychlují a stabilizují výživu a výměnu buněčných plynů. Proto jsou šance na nápravu a uzdravení u pacientů mnohem větší než u těch, kteří takovou terapii nedostávají..

Sartany nejsou všelék. Proto je nutné je používat opatrně a pod dohledem odborníka. Jakékoli neobvyklé pocity byste měli neprodleně hlásit svému lékaři..

Literatura

1. Tabulky C.B. Srovnávací účinnost inhibitorů antiotensin-konvertujícího faktoru a blokátorů receptorů pro angiotensin II v kardiovaskulární patologii, 2012
2. B. Nedostatek počasí. Sartany druhé generace: Rozšiřování terapeutických možností, 2011
3. A.F. Ivanov. Sartany v léčbě kardiovaskulárních onemocnění, 2010
4. Robin Donovan a Joy Bailey, PhD, RN. Blokátory receptorů pro angiotensin II (ARB), 2018
5. Tsvetkova O.A., Mustafina M.Kh. Organoprotektivní schopnosti a bezpečnost blokátorů receptoru pro angiotensin II, 2009

Vyšší lékařské vzdělání. Kirov Státní lékařská akademie (KSMA). Místní terapeut. Více o autorovi

Všechny články autora

Deriváty tetrazolu

• Kandesartan. Výsledek se objeví za 1-2 hodiny. Přetrvává přibližně 12 hodin.V tomto případě má droga schopnost se hromadit v těle. Díky tomu je při systematickém používání možný lepší terapeutický účinek..

Seznam jmen: Angiakand, Atakand, Giposart, Kandekor, Xarten, Ordiss.

• Losartan. Výsledek se dostaví rychle, po několika hodinách. Doba trvání trvá téměř den. V závislosti na použité dávce. Má smysl brát léky, pouze pokud je vše v pořádku s játry. Metabolizuje se tímto konkrétním způsobem, proto se jakákoli porušení na jedné straně stanou výraznějšími a na druhé straně se sníží prospěšný výsledek používání sartanů.

Losartan na pultech lékáren je reprezentován skupinou obchodních jmen: Blocktran, Vazotenz, Zisakar, Karzartan, Lozap, Lorista, Renicard. Jsou zcela podobné, jediný rozdíl je u výrobce..

Neheterocyklická činidla

Hlavní název této skupiny je Valsartan. Stejně jako v předchozím případě patří do „kořene“, ostatní jsou považovány za jeho analogy.

Používá se k urgentní úlevě od krevního tlaku. Lze jej také použít k trvalé nápravě onemocnění kardiovaskulárního systému. Podle některých studií téměř polovina zvyšuje míru přežití u pacientů s infarktem myokardu.

Farmakologický účinek nastává po 1-2 hodinách od okamžiku podání. Činidlo se rychle odstraní, proto by měl být vhodný dávkovací režim.

Seznam obchodních názvů: Valz, Valsafors, Valsakor, Diovan, Nortivan, Tareg.

Ne-bifenylové léky

Eprosartan (Teveten). Nemá žádné vynikající vlastnosti. Používá se hlavně k nápravě srdečních poruch, ke zvýšení míry přežití pacientů po infarktu.

Seznam sartanových léků je širší, jsou pojmenována pouze hlavní jména. Čtvrtý zástupce je v realitě ruské medicíny méně běžný. V tuto chvíli najdete jen velmi málo jmen. Jedná se o moderní léky (viz níže).

Syntéza hormonů

Produkce angiotensinu 1 pochází z angiotensinogenu, který je zase syntetizován v játrech. Tato látka je proteinem třídy globulinů souvisejících s serpiny. Angiotensinogen je ovlivňován reninem (proteolytickým enzymem). Nemá žádné presorické vlastnosti, ale aktivně se podílí na regulaci krevního tlaku.

Angiotensin 1 postrádá aktivitu vazopresoru. Rychle se přeměňuje na angiotensin 2 v důsledku odstranění koncových C-koncových zbytků. Tento proces je stimulován enzymy konvertujícími angiotensin, které se nacházejí ve všech tkáních těla, ale většina z nich se nachází v plicích. Angiotensin 2 je jedním z nejúčinnějších ze všech presorických faktorů. Jeho produkce je také ovlivněna toninem, chymázou, katepsinem G (tato cesta je považována za alternativní). V budoucnu bude také štěpen angiotensin 2 s tvorbou angiotensinu 3 a 4.

Systém renin-angiotensin-aldosteron je komplex hormonů, které regulují krevní tlak a objem krve. Zpočátku se preprorenin produkuje v ledvinách. Následně se převede na renin. Jeho značné množství je vhozeno do krevního řečiště. Renin reguluje produkci angiotensinu 1, což je prekurzor hormonu typu II.

Generační klasifikace

Další klasifikační metoda je založena na generacích drog.

• První jsou všechny výše uvedené léky. Blokují pouze jednu skupinu receptorů. Současně je terapeutický účinek významný, ještě nejsou zastaralé. V podmínkách ruské klinické praxe se nejaktivněji používají.
• Druhá generace. Prezentováno špatně, ale má komplexní účinek. Dokáže se rychle stabilizovat a má méně vedlejších účinků. Lékaři dávají přednost použití této třídy.

Nežádoucí použití jako součást monoterapie, bez medikamentózní podpory pro pomocné skupiny.

Drogy nejnovější generace

Takzvané deriváty nefenyl tetrazolu. Sartany nejnovější generace zastupuje na ruském trhu pouze jeden produkt - Telmisartan, aka Mikardis.

Droga má mnoho výhod:

• Biologická dostupnost Díky tomu má lék vyšší terapeutický potenciál a schopnost normalizovat stav člověka.
• Vylučování trávicím traktem. Z tohoto důvodu jej lze použít u pacientů s renální nedostatečností. Nejnovější generace sartanů je v tomto ohledu bezpečnější..
• Minimální období nástupu užitečné akce. Přibližně 30 minut. Výsledek trvá asi den.
• Není třeba často užívat nápravu. 1 za den.

Kromě toho existuje mnohem méně vedlejších účinků..

Hlavní výhody skupiny

Hlavní výhody sartanů:

• minimum kontraindikací;
• pomalu vylučován z těla: stačí vzít 1 čas / den;
• velmi nízká pravděpodobnost vzniku nežádoucích účinků;
• vhodné pro diabetiky, seniory, pacienty s onemocněním ledvin;
• nezpůsobujte kašel;
• zvýšit průměrnou délku života pacientů s kardiovaskulárními chorobami;
• snížit riziko vzniku mozkové mrtvice;
• na rozdíl od ACE inhibitorů nezvyšujte riziko rakoviny plic.

Co je lepší: sartany nebo ACE inhibitory?

Otázka je složitá. Jak již bylo uvedeno výše, není správné hovořit o zásadní koncepční výhodě konkrétní skupiny..

Je nutné stavět na konkrétní klinické situaci, věku pacienta, pohlaví, celkovém zdravotním stavu, individuální reakci na léčbu.

Klíčové rozdíly mezi sartany a ACE inhibitory jsou v tom, ve které části řetězce negativních událostí je přerušen:

• V případě sartanů se angiotensin produkuje normálně. Ale cévy jsou kvůli působení léku necitlivé na tuto sloučeninu. Účinek je minimální, tepny zůstávají ve stavu stejného tónu.
• Při užívání inhibitoru ACE dochází k poklesu množství látky.

Obecně lze obě skupiny léčiv považovat z hlediska účinnosti a terapeutického potenciálu za identické..

Jsou zaměnitelné a lze je použít, když je opačná skupina neúčinná. Otázka, který typ je lepší, tedy nemá žádný praktický význam..

Možné nežádoucí účinky

Nežádoucí účinky při výběru správné dávky jsou relativně vzácné. Tolerance léků je poměrně vysoká, což umožňuje jejich bezproblémové dlouhodobé užívání..

Mezi negativní jevy patří:

• Kašel. Neproduktivní, bez vylučování sputa Považuje se za výsledek podráždění epitelu dýchacích cest. Povaha státu nebyla zcela objasněna.
• Dyspeptický. Typické pro srdeční léky. Mezi pravděpodobné jevy patří bolest břicha, nevolnost, zvracení. Poruchy stolice typu zácpy, průjem a jejich střídání po několik dní.

V ústech je hořkost, zvýšená tvorba střevních plynů. Za přítomnosti onemocnění trávicího traktu se zvyšuje pravděpodobnost nežádoucích účinků. Musíte sledovat svoji pohodu, aby vám porucha neunikla..

• Alergické reakce. Často se vyskytují mimo jiné negativní jevy. Nejčastější porušení tohoto plánu u pacientů: kopřivka, kožní vyrážka, otok dermálních vrstev, zarudnutí bez svědění. Anafylaktický šok, Quinckeho edém jsou extrémně vzácné. To jsou spíše výjimky.
• Bolest svalů. Myalgie. Jejich původ není zcela objasněn..
• Dysfunkce ledvin. Dysurické jevy. Snížení frekvence nutkání jít na toaletu, případně pokles množství denní moči.
• Závrať. Porušení orientace v prostoru. Relativně nízká intenzita. Osoba se může pohybovat samostatně.
• Slabost, ospalost, letargie. Projevy astenického syndromu. V rámci pracovních nebo vzdělávacích aktivit je možné snížení produktivity.
• U laboratorních testovacích indikátorů došlo ke změnám. Toto je třeba vzít v úvahu při interpretaci diagnostických výsledků..

U pacientů s předchozím infarktem jsou pozorovány další negativní důsledky užívání sartanů:

• Ortostatická hypotenze. Pokles tlaku s prudkým vzestupem, změna polohy těla.
• Tachykardie. Zvýšení počtu kontrakcí srdce. Zřídka. Prostředky ovlivňují krevní tlak, nikoli srdeční frekvenci.
• Bolesti hlavy.
• Poruchy jater.

Lékové interakce

Farmaceutický vzájemný rozhovor mezi drogami a drogami je závislý na drogách. Nejčastěji se vyskytující účinky jsou:

• Pokud se užívá souběžně s ACE inhibitory, dochází k vzájemnému posílení příznivého účinku. Krevní tlak klesá rychleji a v širším rozsahu. Proto lze takové kombinace použít pouze u pacientů se závažnými poruchami kardiovaskulárního systému..
• Pokud se sartany užívají společně s diuretiky šetřícími draslík (Veroshpiron, Spironolactone), existuje vysoká pravděpodobnost zvýšení koncentrace minerálních solí a elektrolytů. To je plné narušení srdce. Proto musíte přísně sledovat stav pacienta..
• Systémové užívání léčivých přípravků uvažované skupiny a nesteroidních protizánětlivých léků se silně nedoporučuje kvůli oslabení antihypertenzního účinku.
• A konečně, při použití sartanů a jiných léků k boji s vysokým krevním tlakem, diuretik, je účinek zesílen.

Interakce s léky vám umožní pochopit, jak tělo předem zareaguje na konkrétní kombinaci.

Změny v hormonální aktivitě

Aktivita hormonu se zvyšuje s následujícími patologiemi:

• renální hypertenze;
• reninové maligní nebo benigní novotvary v ledvinách;
• ischemie ledvin;
• užívání perorálních kontraceptiv.

Systém renin-angiotensin-aldosteron je komplex hormonů, které regulují krevní tlak a objem krve.

Aktivita angiotensinu se může snížit, pokud má pacient následující onemocnění:

• primární hyperaldosteronismus vyplývající z nádorů nadledvin;
• odstranění ledviny;
• dehydratace těla.

Kontraindikace

Není mnoho důvodů pro odmítnutí používat sartany. Většina z nich je relativních. To znamená, že po odstranění podmínky se můžete uchýlit k používání.

• Individuální nesnášenlivost složek léčiva. Považuje se to za absolutní kontraindikaci. Protože se nelze vyhnout alergickým reakcím.
• Věk do 18 let. Na dětech nebyly provedeny žádné studie. Proto je použití léků v této skupině nepřijatelné. Potenciální nepředvídatelné komplikace.
• Dysfunkce jater. Těžké poruchy žlázy. Včetně na pozadí hepatitidy, sub- a dekompenzované cirhózy, jiných poruch.
• Těhotenství. Sartany fondů negativně ovlivňují hemodynamiku plodu a mohou vést k porušení jeho výživy. Proto jsou léky tohoto typu v jakékoli fázi těhotenství kontraindikovány..
• Laktace. Kojení. Složky léčiva přecházejí do mléka a přecházejí na dítě. Aplikace během tohoto období je nepřijatelná.
• Také renální dysfunkce. V dekompenzované fázi. Aby nedošlo k ještě většímu zhoršení stavu.

Kontraindikace musí být přísně dodržovány, aby nezpůsobovaly negativní nepředvídatelné důsledky bezohledného užívání drog.

Sartany se používají k léčbě hypertenze. Jedná se o prostředky individuální volby. Otázka potřeby a obecné použitelnosti je zcela v kompetenci kardiologa..

„Irbesartan“

Dotyčná droga se užívá perorálně. Absorbuje se za krátkou dobu z gastrointestinálního traktu. Maximální koncentrace látky v krvi nastává již po jedné a půl až dvou hodinách. Příjem potravy neovlivňuje účinnost léku.

Pokud je pacientovi předepsána hemodialýza, nemá to vliv na mechanismus účinku „Irbesartanu“. Tato látka se nevylučuje z lidského těla hemodialýzou. Podobně mohou lék bezpečně užívat pacienti trpící mírnou až středně těžkou jaterní cirhózou.

Léčivý přípravek by měl být spolknut bez žvýkání. Jeho použití není nutné kombinovat s příjmem potravy. Optimální počáteční dávka je sto padesát miligramů denně. Starším pacientům se doporučuje zahájit léčbu sedmdesáti miligramy. Během léčby se lékař může rozhodnout změnit dávkování (například ji zvýšit, pokud není na tělo dostatečný terapeutický účinek).

V tomto případě může být pacientovi předepsáno tři sta miligramů léku nebo v zásadě nahradit hlavní lék. Například při léčbě pacientů s diabetes mellitus 2. typu a arteriální hypertenzí je třeba dávkování postupně měnit ze sto padesáti miligramů denně na tři sta miligramů (to je množství léku, které je nejúčinnější v boji proti nefropatii)..

Existují určité rysy užívání dané drogy. Takže u pacientů trpících porušením rovnováhy vody a elektrolytů je před zahájením léčby nutné odstranit některé z jeho projevů (hyponatrémie).

Pokud má člověk dysfunkci ledvin, může být jeho léčebný režim stejný, jako kdyby takový problém neexistoval. Totéž platí pro mírnou až středně těžkou jaterní dysfunkci. Současně by se při současné hemodialýze mělo počáteční množství léčiva snížit na polovinu ve srovnání s obvyklým a mělo by být sedmdesát pět miligramů denně..

Odborníci nedoporučují užívání dotyčné drogy mladistvým, protože nebylo prokázáno, jak bezpečné a účinné je pro pacienty tohoto věku.

Přípravek Irbesartan je přísně kontraindikován pro použití u žen, které mají dítě, protože přímo ovlivňuje vývoj plodu. Pokud v době léčby dojde k otěhotnění, měla by být léčba okamžitě zrušena. Doporučuje se přejít na užívání alternativních léků ještě před plánováním těhotenství.

Antagonisté receptoru pro angiotensin v klinické praxi

Ve všech průmyslově vyspělých zemích jsou hlavními příčinami úmrtí populace chronická nepřenosná onemocnění [1], mezi nimiž zaujímají přední místo nemoci oběhového systému. Ruská federace není výjimkou, navíc se v naší zemi vyvinula mimořádně nepříznivá situace v souvislosti s kardiovaskulárními chorobami (CC3): podle WHO zaujímá Rusko jedno z prvních míst v úmrtnosti na ischemickou chorobu srdeční (IHD) a mrtvice a úmrtnost za poslední desetiletí vzrostla více než 1,5krát, zatímco v zemích Evropy, USA a Japonska došlo ke snížení původně nižších sazeb [2]. V současné době podle Všeruské vědecké kardiologické společnosti umírá v Rusku každý rok více než 1 milion lidí na KVO. Mezi důležité důvody tohoto jevu patří vysoká prevalence kardiovaskulárních rizikových faktorů a především arteriální hypertenze [3].

Řada velkých epidemiologických studií prokázala, že riziko vzniku infarktu myokardu, cévní mozkové příhody a srdečního selhání je přímo úměrné úrovni krevního tlaku (TK) a vztah mezi úrovní krevního tlaku a rizikem KVO a kardiovaskulární mortality (KMP) je konstantní a nezávisí na dalších faktorech. riziko. Riziko rozvoje arteriální hypertenze (AH) u normotenzních pacientů ve věku 50 let a starších přesahuje 90% a jeho prevalence ve věkové skupině> 60 let dosahuje 50%. U lidí ve věku 40-70 let se zvýšením systolického krevního tlaku o 20 mm Hg. a diastolický krevní tlak o 10 mm Hg, riziko CVD a CVD se zdvojnásobuje [4]. Potřeba pečlivého sledování krevního tlaku se tedy jeví jako zjevná. Je dobře známo, že u mladých lidí musí být krevní tlak snížen na 130/85 mm Hg, u starších lidí - na 140/90 mm Hg. U některých kategorií pacientů existují cílové hladiny krevního tlaku: u pacientů s diabetes mellitus (DM) - 130/80 mm Hg, u onemocnění ledvin s proteinurií - 125/75 mm Hg.

Protože léčba hypertenze je dlouhodobá, nejčastěji celoživotní, je důležité užívat antihypertenziva, která kombinují vysokou antihypertenzní účinnost, maximální ochranu cílových orgánů, nízký výskyt vedlejších účinků a snadné použití (tj. Dlouhodobé). V současné době jsou podle doporučení odborníků léky volby pro léčbu hypertenze thiazidová diuretika, ACE inhibitory, β-blokátory, antagonisté Ca 2+ a blokátory angiotensinových receptorů, jakož i jejich kombinace..

Antagonisté receptoru pro angiotenzin II (ARA), nová generace antihypertenziv, vytvořená asi deset let po ACE inhibitorech, se začala v klinické praxi používat později než jiné třídy léků. ARA byly doporučeny pro dlouhodobou léčbu hypertenze v roce 1999. Od té doby se frekvence užívání této skupiny léků v kardiální praxi (a zejména u pacientů s hypertenzí a chronickým srdečním selháním) stabilně zvyšuje.

Aktivní využití ARB v současnosti je způsobeno řadou pozitivních účinků, z nichž nejdůležitější je jejich schopnost ovlivňovat patogenetické mechanismy CVD. Působení ARA je založeno na inhibici aktivity systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) na úrovni receptorů angiotenzinu typu 1 (AT₁-receptory), kterými se realizují negativní účinky angiotensinu II [5]:
- vazokonstrikce a zvýšený krevní tlak;
- zvýšená sekrece aldosteronu a stimulace reabsorpce sodíku v renálních tubulech a střevech, zadržování tekutin v těle;
- stimulace buněčné proliferace a migrace (včetně buněk hladkého svalstva v cévách a srdci) a remodelace cévní stěny, hypertrofie myokardu;
- zvýšená syntéza vazopresinu a adrenalinu, aktivace sympato-adrenálního systému;
- snížená endoteliální funkce a zvýšený transport lipoproteinů s nízkou hustotou (LDL) do cévní stěny;
- zvýšená citlivost baroreceptorů, zvýšená glykogenolýza a glukoneogeneze;
- vazokonstrikce nosných arteriol a v ještě větší míře odtok arteriol renálních glomerulů, snížený průtok krve ledvinami atd..

Zpět na konci 80. let. bylo zjištěno, že 15-25% angiotensinu II se tvoří pod vlivem ACE. Produkce hlavního množství tohoto vazoaktivního hormonu je katalyzována řadou dalších enzymů, které se aktivují při použití inhibitoru ACE, což vysvětluje nemožnost úplného blokování tvorby angiotensinu II, vznik alternativních způsobů jeho vzniku, vznik „únikového“ účinku a nedostatečnou terapeutickou účinnost při léčbě této třídy léčiv. ARB současně eliminují nepříznivé hemodynamické účinky angiotensinu II, bez ohledu na cestu jejich tvorby a bez potlačení aktivity reninu. Druhá vlastnost je nesmírně důležitá, protože je známo, že uvolňování reninu je řízeno podle principu negativní zpětné vazby AT₁-receptory na buňkách juxtaglomerulárního aparátu: když jsou receptory stimulovány, je inhibována syntéza reninu. To znamená, že použití ARA nejen nezabrání inhibici reninu, ale zvýší jeho koncentraci a následně i množství angiotensinu-II, který za podmínek blokády AT₁-receptory začínají ovlivňovat AT₂-receptory. Současně jsou realizovány příznivé účinky: vazodilatace a stimulace buněčné diferenciace, regenerace tkání, apoptóza, potlačení buněčného růstu (včetně inhibice hypertrofie kardiomyocytů, proliferace fibroblastů) prostřednictvím zvýšené syntézy oxidu dusnatého (NO) a bradykininového systému [6]. AT stimulace₂-Receptory v ledvinných glomerulech vedou ke zvýšení efektivního průtoku plazmou ledvinami. Rovněž byly prokázány důležité účinky AT₂-receptory při infarktu myokardu a neuroregeneraci [7]. Zachování funkce AT₂-receptorů je základní rozdíl mezi ARA a ACE inhibitory.

Několik ARA je v současné době v různých fázích klinického hodnocení. Podle jejich chemické struktury je lze připsat do 3 skupin: bifenyl tetrazoly (losartan a jeho deriváty - irbesartan, kandesartan); deriváty nefenyl-tetrazolonu (eprosartan); nefenylové deriváty tetrazolu (telmisartan) a neheterocyklické sloučeniny (valsartan). V závislosti na povaze interakce s receptory se uvolňují kompetitivní nebo překonatelné ARA, které se reverzibilně váží na receptory a jsou z této souvislosti vytlačeny přebytkem angiotensinu II (losartan, eprozartan, tazosartan) a nekompetitivní nebo nepřekonatelné ARA, které se nevratně vážou na receptory a není vytlačen nadbytkem angiotensinu II (valsartan, irbesartan, kandesartan, telmisartan). Ale v souvislosti se vznikem nových údajů jsou všechny ARA považovány za kompetitivní, rozdíl spočívá v rychlosti disociace, proto jsou izolovány léky s rychle reverzibilní blokádou - losartan, eprosartan a tazosartan a pomalu reverzibilní blokáda - všechny ostatní ARA... Některé léky v této skupině mají také nezávislou farmakologickou aktivitu (valsartan, irbesartan), jiné se aktivují po metabolických transformacích v játrech (losartan, tazosartan). ARA lze rozdělit na selektivní a neselektivní v závislosti na jejich působení na různé typy receptorů angiotensinu. První neselektivní ARA byl peptidový analog AT II, ​​saralazin, syntetizovaný v roce 1982, a saral. V klinické praxi se však používají pouze dlouhodobě nepeptidově selektivní ARA [8].

První a nejznámější nepeptidovou ARA je losartan (např. Vasotenz z Actavis). Farmakologické vlastnosti ARA mají významné rozdíly, které ovlivňují dobu jejich působení, účinnost kontroly krevního tlaku a ochranné vlastnosti proti CVS. Losartan (Vasotens) má příznivý profil: blokuje AT₁-receptory 3-10 tisíckrát silnější než AT₂-receptory, blokující receptory tromboxanu-A více než jiné léky v této skupině₂ krevních destiček a hladkého svalstva, má jedinečnou schopnost zvyšovat vylučování kyseliny močové ledvinami [9]. Perorální biologická dostupnost losartanu (Vasotenza) je pouze 33%. Ve sliznici střeva a jater se za účasti izoenzymů 3A4 a 2C9 cytochromu P-450 přeměňuje na aktivní metabolit EXP-3174, který svou farmakodynamickou aktivitou a dobou působení převyšuje původní léčivo. Losartan označuje léky s krátkým poločasem rozpadu (1,3-2,5 hodiny) a až 30–40% látky E-3174 se vylučuje ledvinami. Vzhledem k přítomnosti metabolismu v játrech by měl být losartan (aby se zabránilo snížení jeho účinnosti a změnám ve farmakokinetice) používán opatrně s flukonazolem, fluvastatinem, erythromycinem a při konzumaci grapefruitového džusu. Losartan však není charakterizován klinicky významnými interakcemi s kardiotropními léky (hydrochlorothiazid, warfarin a digoxin).

Antihypertenzní účinek losartanu a dalších zástupců ARA byl zkoumán v řadě studií. Bylo tedy zjištěno, že léky této třídy snižují systolický a diastolický krevní tlak o 50-70% během 24 hodin (následující den po užití léků je stupeň snížení krevního tlaku 60-75% maximálního účinku). Přetrvávající hypotenzní účinek se objeví po 3-4 týdnech léčby. Kromě toho tato léčiva nemění normální krevní tlak (bradykinin nemá žádný hypotenzní účinek) [9]. Spolu s hypotenzním účinkem se však zdá být důležitá schopnost ARA ovlivňovat riziko vzniku kardiovaskulárních komplikací ve srovnání s jinými třídami antihypertenziv. Této problematice jsou věnovány velké randomizované mezinárodní studie..

Ve studii LIFE bylo mezi 9193 pacienty s diastolickým krevním tlakem 95-115 mm Hg. a / nebo systolický krevní tlak 160-200 mm Hg. a byla studována přítomnost kritérií EKG pro hypertrofii myokardu levé komory (LVH) losartan 50 mg oproti atenololu 50 mg. Pětileté sledování ukázalo, že skupina s losartanem měla ve srovnání se skupinou s atenololem 13% snížení hlavních kardiovaskulárních příhod (primární cílový parametr) bez rozdílu v riziku infarktu myokardu (MI), ale s 25% rozdílem v četnosti cév... Ve skupině s losartanem navíc podle údajů EKG došlo k výraznější regresi LVH [10]. Podle studie CATCH (Candesartan Assessment in the Treatment of Cardiac Hypertrophy) není ARA candesartan ve své schopnosti způsobit regresi hypertrofie myokardu nižší než enalapril [11].

Studie SCOPE u starších pacientů (70-89 let) s hypertenzí odhalila statisticky významný rozdíl v incidenci nefatálních cévních mozkových příhod mezi skupinami užívajícími kandesartan a placebo (o 27,8% méně často ve skupině užívající kandesartan, p = 0,04) [12]. Studie MOSES [13] byla první, která srovnávala antihypertenziva při sekundární prevenci cerebrovaskulárních příhod, ve které byl srovnáván ARA eprosartan s kalciovým antagonistou nitrendipinem. Sledování po dobu 2,5 roku ukázalo, že při stejné úrovni krevního tlaku léčba eprosartanem významně snížila (o 31%) riziko kardiovaskulárních příhod, výskyt stejné cévní mozkové příhody se snížil pouze s přihlédnutím k opakujícím se cévním mozkovým příhodám u stejného pacienta..

ARA jsou zahrnuty v evropských a domácích pokynech pro léčbu chronického srdečního selhání (CHF). Velká studie Val-HeFT [Cohn J.N., 2003] byla věnována studiu účinku valsartanu (versus placebo) na úmrtnost a kvalitu života u pacientů s CHF. Výsledky ukázaly, že celková úmrtnost byla ve skupinách s valsartanem a placebem podobná, ale odlišný cílový parametr ukázal významný přínos ve skupině s valsartanem (snížení rizika úmrtnosti a morbidity o 13,2%). Četnost hospitalizací kvůli zvýšeným příznakům CHF poklesla ve skupině s valsartanem o 27,5%. Byl také odhalen příznivý účinek valsartanu na řadu sekundárních bodů: významně se zlepšila kvalita života, zvýšila se ejekční frakce a zmenšila se velikost levé komory, snížila se závažnost symptomů CHF, změnil se obsah neurohormonů (snížil se obsah norepinefrinu, atriálního natriuretického peptidu a aldosteronu v krevní plazmě) atd..

Studie ELITE zkoumala účinek dlouhodobého podávání losartanu (50 mg jednou denně) nebo kaptoprilu (50 mg třikrát denně) na funkci ledvin u starších pacientů s CHF. Po 48 týdnech léčby nebyly v obou skupinách žádné významné rozdíly v incidenci poškození funkce ledvin. Léčba losartanem však byla lépe tolerována a byla doprovázena významně nižší úmrtností (4,8% oproti 8,7%). Podle výsledků ELITE II nebyly žádné významné rozdíly mezi hlavními cílovými parametry (celková úmrtnost, náhlá smrt + úspěšná resuscitace, celková úmrtnost + hospitalizace) mezi skupinami pacientů s CHF léčených ACE inhibitory a ARB. Byla potvrzena lepší bezpečnost a snášenlivost losartanu: vysazení léku u 9,4% pacientů ve srovnání s 14,5% ve skupině s kaptoprilem, p Literatura